附件：椎間融合器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年第70號(hào)）.doc

椎間融合器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

一、前言

椎間融合器作為骨科植入性醫(yī)療器械，是實(shí)現(xiàn)脊柱相鄰椎間隙融合的主要植入物之一，其安全性和有效性直接影響相鄰椎體骨性融合的效果。本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)椎間融合器的產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則系對(duì)椎間融合器的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則涵蓋的產(chǎn)品系植入于椎間隙并聯(lián)合脊柱內(nèi)固定植入物使用的預(yù)定形的非可降解椎間融合器。椎體切除術(shù)（次全切及全切）中的椎體替代植入物，和特殊設(shè)計(jì)的產(chǎn)品如自穩(wěn)定型、自撐開型、分體組合式、可吸收型等椎間融合器，可以參考本文的技術(shù)分析原理來制定適用的具體性能要求、試驗(yàn)方法、臨床試驗(yàn)資料和使用說明書等相關(guān)注冊(cè)資料。

三、技術(shù)審查要點(diǎn)

（一）注冊(cè)單元的劃分

椎間融合器臨床預(yù)期用途較為統(tǒng)一，頸椎、胸腰椎產(chǎn)品可作為同一注冊(cè)單元，不考慮微創(chuàng)、開放、前路、后路等脊柱減壓手術(shù)術(shù)式區(qū)別。椎間融合器產(chǎn)品組件可包括主體、端蓋（若有）、組件緊固螺釘（若有。不包括發(fā)揮脊柱內(nèi)固定作用的椎弓根或椎體釘）等，各組件相互配套地使用于臨床，且不同尺寸規(guī)格間配合關(guān)系較確定，故單一組件一般不作為獨(dú)立注冊(cè)單元進(jìn)行申報(bào)。

（二）產(chǎn)品的研究資料

1. 產(chǎn)品的基本信息

（1）產(chǎn)品各型號(hào)規(guī)格、各組件、各關(guān)鍵部位的結(jié)構(gòu)圖和幾何尺寸參數(shù)（包括允差）。例如終板接觸面的弧度、傾角及咬合齒的高度，植骨區(qū)、涂層和顯影區(qū)的邊界及在融合器中位置，主體的長寬高度，端蓋及緊固螺釘?shù)闹睆剑W(wǎng)孔結(jié)構(gòu)的幾何尺寸等。結(jié)構(gòu)圖應(yīng)以產(chǎn)品CAD設(shè)計(jì)工程圖為藍(lán)本，從整體外觀、各維度剖面及側(cè)面、局部細(xì)節(jié)明確產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征。帶多孔涂層的產(chǎn)品應(yīng)運(yùn)用ASTM F1854中的體視法明確其涂層厚度、孔隙率、平均截距。

（2）產(chǎn)品各組件及涂層的材料牌號(hào)及材料所符合的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)，材料牌號(hào)的描述應(yīng)與其符合的標(biāo)準(zhǔn)一致。進(jìn)口產(chǎn)品的材料牌號(hào)及符合標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)不應(yīng)超過原產(chǎn)國上市證明文件/說明書所批準(zhǔn)/載明的范圍。通常所涉及的材料相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于：

GB/T 13810 外科植入物用鈦及鈦合金加工材

GB 23101.2 外科植入物羥基磷灰石 第2部分：羥基磷灰石涂層

YY/T 0660 外科植入物用聚醚醚酮（PEEK）聚合物的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范

YY/T 0966外科植入物 金屬材料 純鉭

ASTM F 1609 可植入物材料用磷酸鈣涂層的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范

ASTM F 1580 外科植入物涂層 鈦及鈦6鋁4釩合金粉末

（3）各型號(hào)產(chǎn)品的具體適用部位。即各型號(hào)所對(duì)應(yīng)的具體椎間隙節(jié)段，體現(xiàn)不同型號(hào)幾何參數(shù)與不同節(jié)段椎體終板形狀大小及椎間隙高度的匹配性。

2. 各型號(hào)規(guī)格的劃分原則

一般情況下除尺寸大小差異之外，外形相近的一系列產(chǎn)品歸類為同一型號(hào)。外形的設(shè)計(jì)除與所使用節(jié)段的椎間隙幾何特征相關(guān)外，還可能與植入融合器的手術(shù)入路相關(guān)。

3. 產(chǎn)品基體的力學(xué)性能研究資料

椎間融合器的力學(xué)性能對(duì)比測試方法較為統(tǒng)一，主要是按照YY/T0959及YY/T0960進(jìn)行動(dòng)靜態(tài)力學(xué)測試，并按照兩項(xiàng)行標(biāo)出具詳細(xì)的測試報(bào)告。以下為申報(bào)資料中需重點(diǎn)注意的部分內(nèi)容。

按照YY/T0959進(jìn)行的動(dòng)靜態(tài)測試中，受測樣本的放置方式（例如單件斜置式）及與力加載軸的相對(duì)位置應(yīng)模仿臨床植入后產(chǎn)品與椎體的相對(duì)位置。靜態(tài)力學(xué)測試中，樣品量應(yīng)不小于5件，載荷-位移曲線的參數(shù)應(yīng)至少包括屈服位移、屈服載荷/扭矩、剛度、最大位移、最大載荷/扭矩的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差；動(dòng)態(tài)力學(xué)測試除了在生理鹽水環(huán)境中測試并與常溫空氣中的測試進(jìn)行對(duì)比，還應(yīng)考慮模擬體液環(huán)境對(duì)測試的影響，尤其可能面臨較大體液腐蝕和體內(nèi)磨損的設(shè)計(jì)，如多孔疏松等比表面積較大的產(chǎn)品及多組件式產(chǎn)品,多組件式包括自穩(wěn)定型融合器還應(yīng)考慮組件間微動(dòng)腐蝕的影響。最大載荷-循環(huán)次數(shù)失效趨勢(shì)圖中，數(shù)據(jù)組應(yīng)不小于6組，最大疲勞載荷精度應(yīng)小于靜態(tài)最大載荷或扭矩的10%，使用回歸分析方法應(yīng)能建立載荷/扭矩與失效循環(huán)次數(shù)的關(guān)系，此關(guān)系曲線應(yīng)為半對(duì)數(shù)曲線。軸向壓縮、壓縮剪切和扭轉(zhuǎn)三種疲勞試驗(yàn)的初始失效和二次失效中的失效模式及組件形變情況均應(yīng)記錄，應(yīng)明確失效（磨損、裂紋源及裂紋擴(kuò)展情況）、失效區(qū)定位、組件結(jié)構(gòu)的松弛及失效時(shí)的試驗(yàn)環(huán)境參數(shù)。從產(chǎn)品本質(zhì)來講，與失效有關(guān)的因素一般包括材料（例如不同剛度材料的組合）、載荷及其頻率（例如頸椎扭轉(zhuǎn)和腰椎壓縮）、內(nèi)部應(yīng)力分布（例如應(yīng)力集中區(qū)）、使用環(huán)境（例如腐蝕程度）、產(chǎn)品表面處理工藝及質(zhì)量（例如噴砂后的殘余應(yīng)力及微裂紋源），等等。在選擇最典型型號(hào)規(guī)格進(jìn)行所申報(bào)產(chǎn)品代表性的力學(xué)測試時(shí)，例如所申報(bào)型號(hào)規(guī)格中最差情況的選擇，應(yīng)注意從以上方面進(jìn)行分析論證，包括燒結(jié)、增材制造、氣相沉積等工藝制成的多孔疏松結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品。具有合理邊界條件設(shè)置的有限元分析可能會(huì)幫助分析，對(duì)分析結(jié)果的論證中應(yīng)考慮到實(shí)際臨床使用中內(nèi)固定器械、相鄰椎體作用力及在體的骨整合過程（包括骨長入及骨長上）對(duì)彈性模量、應(yīng)力分布等有限元分析模型參數(shù)的影響。

按照YY/T0960進(jìn)行的試驗(yàn)中，應(yīng)注意金屬塊及聚氨酯泡沫塊條件下的載荷-位移曲線均應(yīng)記錄，應(yīng)記錄不少于5個(gè)融合器試驗(yàn)配置的失效模式、形變信息和相關(guān)數(shù)據(jù)。相關(guān)數(shù)據(jù)應(yīng)包括屈服載荷的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差、三項(xiàng)剛度數(shù)值——融合器剛度Kd、系統(tǒng)剛度Ks、聚氨酯泡沫塊Kp。尤其Kp值對(duì)于評(píng)價(jià)融合器可能引起的椎體沉降較為關(guān)鍵。同樣應(yīng)注意論證所測試樣品是能代表所申報(bào)產(chǎn)品的最典型型號(hào)規(guī)格。具有合理邊界條件設(shè)置的有限元分析可能會(huì)幫助分析，對(duì)分析結(jié)果的論證中應(yīng)考慮到實(shí)際臨床使用中內(nèi)固定器械、相鄰椎體作用力及在體的骨整合過程（包括骨長入及骨長上）對(duì)彈性模量、應(yīng)力分布等有限元分析模型參數(shù)的影響。

力學(xué)測試報(bào)告中應(yīng)包含與已上市同品種產(chǎn)品數(shù)據(jù)的詳細(xì)對(duì)比論證（對(duì)比測試或與既有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比），結(jié)合所植入節(jié)段的力學(xué)特點(diǎn)和周圍的輔助保護(hù)措施，以明確測試結(jié)果可接受限（如疲勞極限、極限載荷、屈服載荷等）的判定依據(jù)。

4. 產(chǎn)品涂層力學(xué)測試研究資料

對(duì)于有涂層的產(chǎn)品，應(yīng)按照ASTM F1044、F1147、F1160分別進(jìn)行剪切試驗(yàn)、拉伸試驗(yàn)、剪切和彎曲剝脫疲勞試驗(yàn)。一般情況下，剪切強(qiáng)度應(yīng)不低于20mpa，拉伸強(qiáng)度應(yīng)不低于22mpa，疲勞試驗(yàn)應(yīng)經(jīng)歷107正應(yīng)力循環(huán)或持續(xù)到樣件失效。剪切和拉伸試驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)注意包括最大、最小和平均失效載荷值，明確試樣失效在涂層內(nèi)部還是涂層與基體間還是兩者均有；疲勞試驗(yàn)報(bào)告中除以上信息，還應(yīng)注意包括R比（最小應(yīng)力/最大應(yīng)力）、試驗(yàn)頻率、失效循環(huán)數(shù)、剪切疲勞試樣尺寸、彎曲疲勞試驗(yàn)基準(zhǔn)試樣的基體表面粗糙度、涂層斷裂位置。對(duì)于熱噴涂于金屬表面的金屬涂層，還應(yīng)注意按照ASTM F1978進(jìn)行耐磨性能試驗(yàn)，明確2、5、10及100次循環(huán)累計(jì)質(zhì)量損失的平均值及標(biāo)準(zhǔn)偏差，及研究過程中的磨損、掉色、脫落、腐蝕等發(fā)現(xiàn)。100個(gè)循環(huán)周期后，涂層質(zhì)量損耗總值應(yīng)小于65mg。

5. 產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和過程控制

（1）詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，提供生產(chǎn)工藝流程圖。

（2）明確特殊過程和關(guān)鍵工藝，提供特殊過程的確認(rèn)資料以及關(guān)鍵工藝的驗(yàn)證資料。例如表面涂層工藝過程中各類加工助劑的添加、去除和殘留控制，包括閉孔中造孔劑。產(chǎn)品加工過程的常見助劑有切削液、冷卻液、潤滑劑、造孔劑、粘接劑、拋光劑、多孔支架材料、清潔劑等。對(duì)于有陽極氧化表面處理的鈦及鈦合金材質(zhì)產(chǎn)品，尤其微弧陽極氧化，應(yīng)明確氧化層引入的與基體材料不一致的新元素的質(zhì)控措施，并通過適當(dāng)?shù)谋砻嬖胤治龇椒ǎㄈ绨攵慷ㄐ苑治觯﹣碓u(píng)估該工藝的穩(wěn)定性。

6. 滅菌確認(rèn)

對(duì)于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，應(yīng)明確輻照劑量并參考GB 18280、GB/T 19973等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)提供滅菌參數(shù)確定依據(jù)，至少包括初始平均生物負(fù)荷、VDmax劑量驗(yàn)證及最低劑量滅菌后無菌檢測報(bào)告，完整的輻射滅菌確認(rèn)報(bào)告還應(yīng)包括產(chǎn)品及包裝材料的選擇、產(chǎn)品裝載模式的確定、產(chǎn)品劑量分布圖及確認(rèn)過程中所負(fù)載的有抗力的微生物孢子信息；對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，除依據(jù)GB 18279、GB 18281.2等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)提供關(guān)鍵參數(shù)的確定依據(jù)如預(yù)處理、處理、滅菌和通風(fēng)4個(gè)過程中的溫度、濕度、氣體壓力、EO濃度、滅菌作用時(shí)間等，完整的確認(rèn)報(bào)告還應(yīng)包括被滅菌品擺放方式與分隔形式、換氣速度與氣體壓力、滅菌劑質(zhì)量及體積、存活曲線法或部分陰性法鑒定的生物學(xué)性能等內(nèi)容，此外還應(yīng)提供終產(chǎn)品環(huán)氧乙烷殘留量的質(zhì)控驗(yàn)證數(shù)據(jù)；過氧化氫等離子體、氣態(tài)過氧化氫等滅菌方法同樣應(yīng)提供關(guān)鍵滅菌參數(shù)的驗(yàn)證和確定依據(jù)包括滅菌時(shí)間、相對(duì)濕度、氣體濃度、滅菌容積、生物指示劑滅菌動(dòng)力學(xué)曲線、滅菌溫度等。具有多孔結(jié)構(gòu)和較大比表面積的產(chǎn)品，尤其應(yīng)論證或驗(yàn)證滅菌工藝參數(shù)能夠確保其無菌保證水平。

7. 無菌有效期驗(yàn)證

對(duì)于非滅菌產(chǎn)品，應(yīng)明確推薦最終使用者采用的滅菌方法并提供驗(yàn)證資料。滅菌產(chǎn)品應(yīng)參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報(bào)資料指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品貨架壽命尤其無菌效期的驗(yàn)證資料。鑒于本指導(dǎo)原則涵蓋的產(chǎn)品為惰性材料產(chǎn)品，僅要求對(duì)其中包裝系統(tǒng)的性能穩(wěn)定性（至少包括包裝完整性和包裝強(qiáng)度）進(jìn)行驗(yàn)證。對(duì)于不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品應(yīng)分別提供無菌效期驗(yàn)證資料。

8. 生物相容性評(píng)價(jià)

椎間融合器的生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)按照GB/T16886.1中的系統(tǒng)方法框圖及原國家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號(hào)）中的審查要點(diǎn)進(jìn)行生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時(shí)，補(bǔ)充進(jìn)行必要的生物相容性測試。

（三）產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理資料

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識(shí)別椎間融合器的設(shè)計(jì)、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征,從能量危害（若涉及）、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、因功能失效、老化及存儲(chǔ)不當(dāng)引起的危害等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施及驗(yàn)證結(jié)果，必要時(shí)應(yīng)引用檢測和評(píng)價(jià)性報(bào)告。對(duì)于多孔結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品，應(yīng)考慮金屬離子釋放對(duì)人體的危害及剩余風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于有陽極氧化處理的鈦及鈦合金材質(zhì)產(chǎn)品，應(yīng)通過適當(dāng)?shù)纳飳W(xué)試驗(yàn)方法（至少包括細(xì)胞毒性測試）進(jìn)行生物學(xué)危害的風(fēng)險(xiǎn)分析。

提供產(chǎn)品上市前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說明并承諾風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施，并經(jīng)過驗(yàn)證后判定綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的，已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關(guān)、出廠后流通和臨床應(yīng)用的信息。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)資料，至少應(yīng)包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單（說明危害、可預(yù)見事件序列（即危害成因分析））、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告可參照附錄《椎間融合器產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料要求》進(jìn)行編制。

（四）產(chǎn)品技術(shù)要求

應(yīng)按照醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則進(jìn)行編寫。

對(duì)同一注冊(cè)單元中存在多種型號(hào)和/或規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)明確各型號(hào)及各規(guī)格之間的所有區(qū)別，并附相應(yīng)圖示及數(shù)據(jù)表格對(duì)逐型號(hào)規(guī)格進(jìn)行說明。

性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定是技術(shù)要求的主要內(nèi)容。性能指標(biāo)的制定應(yīng)參考相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合具體產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特性、預(yù)期用途和質(zhì)量控制水平，且性能指標(biāo)不應(yīng)低于產(chǎn)品適用的強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)方法應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)。若需要修改公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法以匹配產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特點(diǎn)或具體使用方式，例如特殊工裝及測試樣品的制備方法，應(yīng)在支持性資料中詳細(xì)論證檢驗(yàn)方法及測試結(jié)果可接受限的合理性。若原材料的化學(xué)成分、顯微組織等技術(shù)要求經(jīng)加工后仍適用于終產(chǎn)品，則可以列入性能指標(biāo)。除非原材料的力學(xué)性能與成品的力學(xué)性能要求一致，否則產(chǎn)品技術(shù)要求中力學(xué)性能指標(biāo)應(yīng)針對(duì)終產(chǎn)品而不包括針對(duì)原材料的內(nèi)容。建議椎間融合器的性能指標(biāo)內(nèi)容至少包括成品及涂層的靜態(tài)力學(xué)性能測試，并且應(yīng)與前述產(chǎn)品技術(shù)研究資料中相關(guān)內(nèi)容一致。

（五）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)

注冊(cè)檢測的送檢樣品應(yīng)符合抽樣原則，在所有申報(bào)型號(hào)規(guī)格中具有代表性，包括力學(xué)性能方面的典型性，如YY/T 0959及YY/T 0960中頸椎、胸腰椎產(chǎn)品測試時(shí)位移偏移量、試驗(yàn)塊高度、椎間盤高度等參數(shù)均有不同，頸、胸腰椎產(chǎn)品應(yīng)分別選擇典型型號(hào)進(jìn)行力學(xué)性能的注冊(cè)檢測，應(yīng)考慮產(chǎn)品（包括涂層）的力學(xué)性能最差情況。其他理化特性的典型性應(yīng)考慮加工工藝與組件結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性。

（六）產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)

椎間融合器應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《臨床評(píng)價(jià)導(dǎo)則》）進(jìn)行同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對(duì)比、分析、評(píng)價(jià)，并按照《臨床評(píng)價(jià)導(dǎo)則》要求的項(xiàng)目和格式出具評(píng)價(jià)報(bào)告。按照《臨床評(píng)價(jià)導(dǎo)則》附件4列明的分析評(píng)價(jià)路徑，應(yīng)首先選擇通過所申報(bào)產(chǎn)品的非臨床的實(shí)驗(yàn)室研究數(shù)據(jù)、所申報(bào)產(chǎn)品自身的臨床歷史數(shù)據(jù)（文獻(xiàn)/經(jīng)驗(yàn)/試驗(yàn)）進(jìn)行評(píng)價(jià)，尤其對(duì)于仿制型和改進(jìn)型產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)更有意義。事實(shí)上，同品種產(chǎn)品的篩選是在臨床評(píng)價(jià)（包括非臨床實(shí)驗(yàn)室研究數(shù)據(jù)的比對(duì)）過程中才逐步明確的，而不是完整臨床評(píng)價(jià)之前能事先精確判定的。通過臨床評(píng)價(jià)，最終所對(duì)比的同品種椎間融合器，相互之間存在一定的差異范圍，卻表現(xiàn)出實(shí)質(zhì)相同的臨床安全性及有效性，這就佐證了所申報(bào)產(chǎn)品在此差異范圍內(nèi)的設(shè)計(jì)變化帶來的臨床風(fēng)險(xiǎn)是可控的，安全有效性是可接受的。

（七）產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)

按照《臨床評(píng)價(jià)導(dǎo)則》附件4的評(píng)價(jià)路徑圖，在與同品種的椎間融合器產(chǎn)品對(duì)比的臨床評(píng)價(jià)之后或之前，都可能在中國境內(nèi)進(jìn)行所申報(bào)融合器的臨床試驗(yàn)。前者是針對(duì)所申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品對(duì)比出的差異性進(jìn)行設(shè)計(jì)（包括評(píng)價(jià)指標(biāo)的精細(xì)化）的臨床試驗(yàn)，作為評(píng)價(jià)資料中自身臨床數(shù)據(jù)的一部分，以證明差異之處不影響所申報(bào)融合器的安全有效；如果在通過本指導(dǎo)原則（六）部分中所述的針對(duì)臨床歷史數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)工作后，仍留有安全性/有效性盲點(diǎn)，且這些信息盲點(diǎn)必需開展新的臨床試驗(yàn)、產(chǎn)生新的臨床數(shù)據(jù)后方能完成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，此時(shí)應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)完成后者所述的臨床試驗(yàn)，這可能是對(duì)既有的、針對(duì)差異性進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步研究（例如增加樣本量或隨訪信息補(bǔ)充或挖掘），也可能針對(duì)所申報(bào)融合器進(jìn)行了全新設(shè)計(jì)（如改變可降解產(chǎn)品主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為全身長期安全性指標(biāo)而非常規(guī)的融合有效性指標(biāo)），但絕不可能是對(duì)非臨床實(shí)驗(yàn)室研究的替代，因?yàn)榻^大部分風(fēng)險(xiǎn)控制通過非臨床實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)能夠更精確更有針對(duì)性地完成。這里要注意在所有科學(xué)合理的臨床試驗(yàn)方案的建立之前，對(duì)已上市同品種產(chǎn)品的臨床文獻(xiàn)/經(jīng)驗(yàn)/試驗(yàn)數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)是臨床試驗(yàn)前工作的重要環(huán)節(jié)，應(yīng)符合相應(yīng)數(shù)據(jù)搜集和分析的科學(xué)方法并關(guān)注相應(yīng)審評(píng)要點(diǎn)，即使申請(qǐng)人選擇直接針對(duì)融合器整體進(jìn)行臨床試驗(yàn)（而非針對(duì)與同品種的差異性）來完成所申報(bào)產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)工作。產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)中的關(guān)注點(diǎn)同樣適用于良好的臨床試驗(yàn),因?yàn)榕R床試驗(yàn)是臨床評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的重要來源，而對(duì)臨床歷史數(shù)據(jù)的良好評(píng)價(jià)是高質(zhì)量臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)。

1. 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型

申請(qǐng)人針對(duì)所申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行的臨床試驗(yàn)是臨床研究類型中的縱向研究，但并非僅僅指隨機(jī)平行對(duì)照的實(shí)驗(yàn)性研究，基于與產(chǎn)品設(shè)計(jì)表征相關(guān)的臨床先驗(yàn)信息的分析，其他具有對(duì)照組的臨床試驗(yàn)類型也應(yīng)當(dāng)考慮，從法規(guī)層面來講，這些試驗(yàn)類型往往能體現(xiàn)出相應(yīng)的倫理學(xué)及減輕試驗(yàn)負(fù)擔(dān)等研究價(jià)值。例如歷史對(duì)照試驗(yàn)（如目標(biāo)值法等非同期歷史對(duì)照）、部分隨機(jī)試驗(yàn)（如試驗(yàn)組隨機(jī)而對(duì)照組不隨機(jī)等）、回顧性病例-對(duì)照研究等等，即使是平行分組對(duì)照試驗(yàn)，也不應(yīng)局限于傳統(tǒng)的配對(duì)平行設(shè)計(jì)，還應(yīng)考慮試驗(yàn)組與對(duì)照組不等量分配的平行分組設(shè)計(jì)等研究類型。不同類型臨床試驗(yàn)（臨床研究）的數(shù)據(jù)質(zhì)量及證據(jù)級(jí)別水平請(qǐng)參見相關(guān)教科書的闡述。雖然更先進(jìn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)原理能夠幫助醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)更加符合倫理且科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)販p少樣本量或縮短臨床試驗(yàn)時(shí)間，但需要強(qiáng)調(diào)的是所遵循的統(tǒng)計(jì)學(xué)原則及運(yùn)用的統(tǒng)計(jì)計(jì)算方法應(yīng)與不同試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型相適應(yīng)，以控制由于對(duì)隨機(jī)性和盲態(tài)的破壞而造成的系統(tǒng)性偏倚。例如，貝葉斯分層模型基于前代及同類產(chǎn)品的先驗(yàn)信息與參數(shù)后驗(yàn)分布，在運(yùn)用其原理進(jìn)行適應(yīng)性設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密注意引入的操作誤差，包括選擇偏倚、評(píng)價(jià)方法偏倚、治療修訂偏倚、治療效應(yīng)相應(yīng)的可信區(qū)間錯(cuò)誤、資料收集偏倚、患者納入標(biāo)準(zhǔn)與分組變化、假設(shè)與統(tǒng)計(jì)矛盾等，對(duì)采取的應(yīng)對(duì)措施應(yīng)在方案中有相應(yīng)的詳細(xì)描述和論證，包括揭盲程序、獨(dú)立數(shù)據(jù)管理委員會(huì)、獨(dú)立的中心實(shí)驗(yàn)室、獨(dú)立終點(diǎn)評(píng)價(jià)、對(duì)后驗(yàn)概率和預(yù)測分布的中期分析計(jì)劃、所應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件參數(shù)的設(shè)定等等。不過，經(jīng)典的RCT試驗(yàn)的樣本量計(jì)算和隨訪時(shí)點(diǎn)的設(shè)定及最終統(tǒng)計(jì)計(jì)算都比其他試驗(yàn)類型更簡單，混雜因素控制得也最好，因而在技術(shù)審評(píng)中更容易得出結(jié)論。

統(tǒng)計(jì)學(xué)類型方面，具有對(duì)照組的試驗(yàn)常見的檢驗(yàn)類型有非劣效、等效及優(yōu)效。非劣效檢驗(yàn)最為常用，但仍然需根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品在主要評(píng)價(jià)指標(biāo)方面預(yù)期所具有及宣稱的有效性及安全性進(jìn)行合理選擇，否則一味地減少樣本量或減輕時(shí)間等試驗(yàn)成本，將可能出現(xiàn)試驗(yàn)結(jié)果與方案設(shè)定的假設(shè)檢驗(yàn)及參數(shù)不一致，引發(fā)進(jìn)一步臨床試驗(yàn)，例如方案中非劣效界值設(shè)定較大但兩組試驗(yàn)結(jié)果均為100%，甚至試驗(yàn)組大大優(yōu)于對(duì)照組，將可能挑戰(zhàn)試驗(yàn)對(duì)假陽性的控制，或者挑戰(zhàn)方案設(shè)定依據(jù)與試驗(yàn)執(zhí)行之間的一致性，至少需要運(yùn)用精確概率法對(duì)組間差異的點(diǎn)估計(jì)及可信區(qū)間做出計(jì)算，并嚴(yán)格考察實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的靈敏度。事實(shí)上如果在非劣效界值的論證中嚴(yán)格秉持高質(zhì)量文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析的原則，并確保與試驗(yàn)執(zhí)行內(nèi)容的一致性，則可確保假設(shè)檢驗(yàn)的合理前提。

以下內(nèi)容以經(jīng)典頻率學(xué)派的平行對(duì)照試驗(yàn)類型為例。

2. 臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)

評(píng)價(jià)指標(biāo)（觀察終點(diǎn)）應(yīng)從安全性與有效性兩方面設(shè)定，有效性指標(biāo)分主要評(píng)價(jià)指標(biāo)與次要評(píng)價(jià)指標(biāo)。

（1）主要評(píng)價(jià)指標(biāo)

椎間融合器臨床試驗(yàn)應(yīng)以影像學(xué)終點(diǎn)為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，觀察椎間隙融合和融合器穩(wěn)定性，即通過X線和CT三維重建來靜態(tài)觀察終板之間的骨小梁銜接，X線動(dòng)力位觀察包括椎間平移運(yùn)動(dòng)與屈伸角度變化，以構(gòu)成聯(lián)合指標(biāo)。該聯(lián)合指標(biāo)對(duì)椎間融合的判定標(biāo)準(zhǔn)一般是分級(jí)式評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，按優(yōu)良中可差分為若干等級(jí)。骨融合的靜態(tài)影像學(xué)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)眾多，臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確表述。例如經(jīng)典的Brantigan和Steffee提出的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。需要注意的是，在該標(biāo)準(zhǔn)中須將第4、5級(jí)別合并統(tǒng)計(jì)出病例組的融合率，方為臨床試驗(yàn)中通常使用的病例組的“優(yōu)良率”或“有效率”所指的靜態(tài)影像學(xué)信息。

鑒于聯(lián)合終點(diǎn)考慮靜態(tài)融合度、椎間活動(dòng)度等多個(gè)終點(diǎn)，應(yīng)注意根據(jù)高質(zhì)量權(quán)威文獻(xiàn)制定聯(lián)合量表，以確保最終設(shè)定的病患評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（治療有效率的優(yōu)良等級(jí)劃分）的信度、效度、靈敏度、統(tǒng)一性。

值得注意的是，若臨床試驗(yàn)方案設(shè)定的隨訪終點(diǎn)時(shí)輔助的內(nèi)固定器械仍未取出，則椎間平移運(yùn)動(dòng)應(yīng)為0mm，屈伸角度變化＜2°，此類臨床試驗(yàn)時(shí)頸椎與胸腰椎病患可以入組于同一臨床試驗(yàn)，但對(duì)產(chǎn)品的應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生較大的約束（詳見后述“脊椎節(jié)段比例”部分的分析）。

影像學(xué)終點(diǎn)為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床試驗(yàn),通常會(huì)考慮使用獨(dú)立的中央影像學(xué)評(píng)價(jià)中心,以此來減小評(píng)價(jià)中的偏倚。

（2）次要評(píng)價(jià)指標(biāo)

脊柱功能評(píng)分與圍手術(shù)期處理、術(shù)中操作及術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練等臨床治療的綜合因素相關(guān)，其評(píng)價(jià)內(nèi)容并非針對(duì)所申報(bào)融合器與同品種已上市產(chǎn)品的差異之處，亦非單純針對(duì)融合器應(yīng)發(fā)揮的作用，混雜因素較多，故而應(yīng)作為次要評(píng)價(jià)指標(biāo)。當(dāng)然，若臨床前研究所確定的風(fēng)險(xiǎn)盲點(diǎn)無法僅通過單純的椎間融合狀況來評(píng)價(jià)，就可能考慮將綜合的療效評(píng)價(jià)量表納入主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的聯(lián)合終點(diǎn)中。例如某些新材料融合器，若必需通過融合節(jié)段附近及全身的免疫反應(yīng)來評(píng)價(jià)與人體的相容性時(shí)，對(duì)病患的脊柱功能評(píng)價(jià)就應(yīng)成為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的要素之一。

JOA評(píng)分、Oswestry功能喪失指數(shù)ODI、NDI、ODOM量表、VAS量表、SF-36調(diào)查問卷等均為臨床診治中常用的功能評(píng)價(jià)表，在使用中不僅應(yīng)記錄治療前后的分值，還應(yīng)計(jì)算改善率，例如JOA評(píng)分的改善率計(jì)算公式：

JOA評(píng)分改善率=（術(shù)后分-術(shù)前分）/（總分-術(shù)前分）×100%

各類評(píng)價(jià)表的運(yùn)用對(duì)于控制臨床試驗(yàn)中入組病例的基線是很有意義的。

（3）安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

除了融合器相關(guān)不良事件如融合器移位、沉陷等等失效事件，椎間隙高度丟失率的計(jì)算也同樣應(yīng)進(jìn)行記錄。不良事件及繼發(fā)干預(yù)相關(guān)的信息都是記錄的重點(diǎn)，尤其嚴(yán)重不良事件。

不良事件是臨床數(shù)據(jù)中的重點(diǎn)內(nèi)容，尤其嚴(yán)重不良事件。嚴(yán)重不良事件，是指臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生的導(dǎo)致：死亡；病人、使用者或者他人健康嚴(yán)重惡化，包括：致命的疾病或者傷害、身體結(jié)構(gòu)或者身體功能的永久性缺陷、需住院治療或者延長住院時(shí)間、需要進(jìn)行醫(yī)療或者手術(shù)介入以避免對(duì)身體結(jié)構(gòu)或者身體功能造成永久性缺陷；導(dǎo)致胎兒窘迫、胎兒死亡或者先天性異常/先天缺損等事件。

臨床試驗(yàn)過程中的全部不良事件均應(yīng)報(bào)告，并對(duì)不良事件發(fā)生率做出整體評(píng)價(jià)，應(yīng)按照與器械的相關(guān)度進(jìn)行分層分析，例如:從神經(jīng)/功能/疼痛等并發(fā)癥的術(shù)前/術(shù)中/術(shù)后與器械/手術(shù)部位/全身系統(tǒng)的關(guān)系進(jìn)行分層。同時(shí)有多項(xiàng)不良事件發(fā)生的病例應(yīng)著重描述。其中，與產(chǎn)品操作使用(而非產(chǎn)品失效)相關(guān)的不良事件會(huì)較多，且不同醫(yī)療地區(qū)所上報(bào)的情況會(huì)有所不同。各分層數(shù)據(jù)的原因分析中，要注意產(chǎn)品及植入操作本身對(duì)人體的作用模式本身會(huì)否產(chǎn)生數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)中的不良事件，例如由于融合器存在而引起的疼痛、不適或感覺異常，由于手術(shù)操作引起的軟組織或血管損傷，因神經(jīng)根或硬膜的過度撐開牽引或損傷而導(dǎo)致的神經(jīng)并發(fā)癥（Horner綜合征、迷走神經(jīng)損傷等）、腦脊液漏、術(shù)后頸肩痛、腰背肌損傷所致的術(shù)后難治性腰背痛、吞咽或呼吸困難、臨近節(jié)段退變等。這些不良事件應(yīng)與由于融合器安全性較差而產(chǎn)生的不良事件相區(qū)別,如融合器下沉、松動(dòng)、移位、脫落、碎裂，椎體骨折、骨裂、骨吸收、骨不連以及由之引發(fā)的神經(jīng)壓迫癥狀（包括疼痛、麻痹等）和病理體征，另外也應(yīng)明示植入后誘發(fā)的過敏反應(yīng)、局部腫瘤等不良反應(yīng)。若不良事件體現(xiàn)出產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析中未納入分析防控的危害，應(yīng)著重進(jìn)行闡述，包括采取的改進(jìn)措施如設(shè)計(jì)修改、植入操作改進(jìn)或適應(yīng)證（如具體的椎體滑脫Meyerding分型等）、禁忌證及注意事項(xiàng)的進(jìn)一步細(xì)化。

在不良事件中，繼發(fā)的外科干預(yù)要獨(dú)立進(jìn)行分析。這些外科干預(yù)包含翻修（包括去除、替換和重置融合器或組件）、移除融合器但不替換新產(chǎn)品而選擇其他融合方式、再手術(shù)（如進(jìn)一步解壓操作）和補(bǔ)充植入其他固定物，等等。

3. 樣本量設(shè)定

針對(duì)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和臨床歷史數(shù)據(jù)，進(jìn)行高質(zhì)量數(shù)據(jù)分析和計(jì)算，確定試驗(yàn)組主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的預(yù)期有效率，結(jié)合所設(shè)定的統(tǒng)計(jì)學(xué)類型之后，方能合理設(shè)定樣本量。樣本量的計(jì)算公式及計(jì)算結(jié)果有諸多的統(tǒng)計(jì)學(xué)文獻(xiàn)可供直接查詢，例如歷史數(shù)據(jù)支持的聯(lián)合終點(diǎn)有效率（優(yōu)良率）為95%，雙側(cè)檢驗(yàn)α取0.05，β取0.1，非劣效界值δ取0.15時(shí)，每組病例數(shù)為45例，一般考慮10%脫落率后每組入組病例數(shù)為50例，其他參數(shù)不變而δ取0.1時(shí)每組入組病例數(shù)為111例；單組目標(biāo)值試驗(yàn)時(shí)，雙側(cè)檢驗(yàn)下若經(jīng)文獻(xiàn)等歷史數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)后的目標(biāo)值設(shè)定為85%，β取0.2時(shí)，一般考慮10%脫落率后入組病例數(shù)為87例。這里要注意，較少的樣本量通常情況下需要較多高質(zhì)量文獻(xiàn)數(shù)據(jù)集對(duì)各項(xiàng)參數(shù)取值進(jìn)行支持，這在一定程度上也會(huì)增加申請(qǐng)人的負(fù)擔(dān)。例如單側(cè)檢驗(yàn)、非劣效檢驗(yàn)中預(yù)期有效率提高、目標(biāo)值降低、β擴(kuò)大及δ擴(kuò)大均會(huì)降低樣本量，但必須經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理的、充分分析的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)支持。

4. 入排標(biāo)準(zhǔn)和脊椎節(jié)段比例

入排標(biāo)準(zhǔn)及病例結(jié)構(gòu)關(guān)系到主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的觀察是否建立在均衡的基線上，對(duì)于試驗(yàn)質(zhì)量及試驗(yàn)結(jié)果對(duì)所宣稱功效的支持力度很重要。

（1）入選標(biāo)準(zhǔn)

椎間融合器臨床試驗(yàn)入選病例時(shí)首先應(yīng)注意年齡和性別的分布，這兩項(xiàng)因素關(guān)系到患者骨質(zhì)代謝狀況，從而影響著試驗(yàn)的均一性。鑒于脊柱融合術(shù)一般用于骨骼發(fā)育成熟患者，建議入組患者年齡＞18歲并具有較集中的分布。中老年男性與女性在病因及骨代謝特點(diǎn)上有一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，因而建議試驗(yàn)組與對(duì)照組的組內(nèi)男女病患比例相一致。

入組病例治療所涉及的脊柱節(jié)段應(yīng)明示，如頸椎及胸腰椎的具體位置。尤其對(duì)于多節(jié)段治療的患者，應(yīng)將各節(jié)段的疾病信息表述清晰，這對(duì)入組病例基線均衡性的分析至關(guān)重要。

與主要評(píng)價(jià)指標(biāo)相適應(yīng)，病患節(jié)段的疾病信息主要包括影像學(xué)上判定的脊柱失穩(wěn)的病理類型（如創(chuàng)傷還是退行性變引起的、脊髓型還是神經(jīng)根型的脊椎?。?、疾病分級(jí)分期分型（如脊柱滑脫的Meyerding分型、椎間盤退變的病理分型）等等，尤其對(duì)于特殊設(shè)計(jì)的椎間融合器產(chǎn)品。

與臨床實(shí)踐相符的是，入組患者一般都經(jīng)歷了至少4—6周的不成功的非手術(shù)保守治療。

按照常規(guī)臨床試驗(yàn)“意向性試驗(yàn)”的基本要求，入組患者必須是自愿參加試驗(yàn)，能夠準(zhǔn)確理解并簽署知情同意書，能夠遵守術(shù)后管理程序，能夠配合試驗(yàn)計(jì)劃完成術(shù)后隨訪。

（2） 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容不僅僅關(guān)系到入組患者的基線均衡性、整體試驗(yàn)的質(zhì)量及試驗(yàn)結(jié)果的意義，還關(guān)系到入組患者的安全性。以下是脊柱臨床試驗(yàn)普遍的排除標(biāo)準(zhǔn)，常常與最終的禁忌癥有一定相關(guān)性：

a)明顯的局部或全身嚴(yán)重感染，如骨髓炎；

b)可能導(dǎo)致術(shù)后護(hù)理期間出現(xiàn)難以接受的固定失敗或并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的任何精神或神經(jīng)肌肉及血管疾患；

c)妊娠；

d)手術(shù)部位沒有足夠軟組織覆蓋的患者；

e)明確的或懷疑對(duì)產(chǎn)品所用金屬、高分子材料或?qū)Ξ愇镞^敏；

f)骨質(zhì)疏松癥、骨軟化癥或類似的骨密度降低是手術(shù)的相對(duì)禁忌癥，因?yàn)樗麄兛赡軙?huì)降低已達(dá)到的校正程度和/或機(jī)械固定的效果，尤其是對(duì)于高齡嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者；

g)系統(tǒng)性或代謝性疾?。?/p>

h)患者的總體健康狀況不良，如冠心病、高血壓等常規(guī)全麻手術(shù)禁忌癥；

i)會(huì)導(dǎo)致植入物固定失敗或者植入物本身因負(fù)荷過重而損壞的肥胖癥；

j)患者不愿意或無能力遵循術(shù)后療法和/或康復(fù)方案的指示；

k)精神疾病、藥物濫用或酗酒；不能保證在骨折愈合期間戒煙患者；

l)由于疾病、感染或以往的手術(shù)操作而影響現(xiàn)存骨量，使之不能給植入裝置提供足夠的支撐和/或固定，并影響骨性融合；

m)脊柱腫瘤，包括轉(zhuǎn)移瘤；

n)長期服用影響骨、軟組織愈合的藥物（如化療藥物、皮質(zhì)類固醇激素，除外甲潑尼龍）；

o)正在接受放射治療者；

p)使用生長因子，長期使用鎮(zhèn)靜催眠藥（連續(xù)使用3個(gè)月以上），長期使用非甾體類消炎藥（連續(xù)使用3個(gè)月以上）；

q)研究者判斷不適合入選的其他情況（如：小兒麻痹后遺癥等）等；

r)患者精神上無能力或者不能理解參與研究的要求；

s)預(yù)計(jì)無依從性；

t)骨骼不成熟，正在發(fā)育中的患者；

u)受試者合并的其他疾病限制其參加研究，不能依從隨訪或影響研究的科學(xué)性完整性；

v)拒絕簽署知情同意書者。

需明確指出的是，未納入臨床試驗(yàn)與不列入產(chǎn)品適應(yīng)證是兩個(gè)概念。研究者需要將試驗(yàn)所驗(yàn)證的適應(yīng)證擴(kuò)展到對(duì)最終宣稱的適應(yīng)證的支持，此部分分析論證也包括前述假關(guān)節(jié)病患及既往融合失敗病患。通常外推出的適應(yīng)證需要明確更多的注意事項(xiàng)及限制條件。

（3）脊椎節(jié)段比例

椎間融合器通常與脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)聯(lián)合使用，脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)已可提供堅(jiān)強(qiáng)的脊柱初始穩(wěn)定性，這就使得輔助脊柱內(nèi)固定的情況下，頸椎間和胸腰椎間的局部融合環(huán)境及對(duì)椎間融合器融合效果的影像學(xué)觀察指標(biāo)趨于同質(zhì)化，臨床試驗(yàn)中主要評(píng)價(jià)內(nèi)容就集中為評(píng)價(jià)椎間融合器促進(jìn)椎間骨性融合的能力。因此聯(lián)合脊柱內(nèi)固定的椎間融合器的病例，不論術(shù)式、手術(shù)入路或應(yīng)用部位，在評(píng)價(jià)椎間骨性融合效果上具有同質(zhì)性，可以招募入同一組進(jìn)行試驗(yàn)并統(tǒng)一進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

鑒于其他次要評(píng)價(jià)指標(biāo)及安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)的需要，試驗(yàn)組與對(duì)照組間應(yīng)有可比性，建議各組內(nèi)均包含頸椎或胸腰椎病例，例如均不少于該組病例總數(shù)的1/3。

然而，頸胸腰椎入組的同質(zhì)性是有嚴(yán)格前提的，即：直至隨訪時(shí)間終點(diǎn)，所治療的病患節(jié)段的內(nèi)固定系統(tǒng)仍未取出。這貌似減少了臨床試驗(yàn)的成本，但對(duì)融合器的長期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)及使用方法會(huì)產(chǎn)生極大限制，例如，若產(chǎn)品宣稱在一定時(shí)間后或一定情況下可移除內(nèi)固定，則隨訪觀察節(jié)點(diǎn)應(yīng)包括取出內(nèi)固定后椎間融合效果的觀察，此時(shí)由于頸椎段與胸腰椎段脊柱的生理活動(dòng)度差異，頸椎與胸腰椎融合的動(dòng)力位X線平片的判定標(biāo)準(zhǔn)在椎間平移運(yùn)動(dòng)度及成角運(yùn)動(dòng)度方面有差異，故而可能造成頸椎與胸腰椎病例的異質(zhì)性，最終需要分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)或補(bǔ)充已有的臨床試驗(yàn)。如果融合時(shí)的平移運(yùn)動(dòng)度及成角運(yùn)動(dòng)度的衡量能夠統(tǒng)一，例如統(tǒng)一取脊柱融合判定的最嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)即平移運(yùn)動(dòng)=0mm、成角運(yùn)動(dòng)＜2°，則頸胸腰椎原則上仍可招募在同一試驗(yàn)內(nèi)。但此時(shí)應(yīng)注意，這可能使更多病例被判定為不融合，尤其對(duì)于生理活動(dòng)度本身很大的頸椎部位的融合術(shù)，臨床試驗(yàn)結(jié)果將可能不支持受試產(chǎn)品的安全有效。

5. 隨訪窗口及試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間

為全面客觀地體現(xiàn)入組病患的椎間融合效果，一般來講椎間融合術(shù)后需經(jīng)歷6—12個(gè)月的隨訪期?？s短試驗(yàn)時(shí)間將可能僅僅觀察到內(nèi)固定輔助環(huán)境下的椎間活動(dòng)度，對(duì)遠(yuǎn)期去除脊柱內(nèi)固定后椎間融合效果的支持力度較弱。

每例病患的隨訪時(shí)間點(diǎn)至少包括術(shù)前、術(shù)后1周內(nèi)、術(shù)后3月±2周、術(shù)后6月±2周，若方案中設(shè)定隨訪期為9或12個(gè)月，應(yīng)相應(yīng)包括術(shù)后9月±1月及術(shù)后12月±1月，鼓勵(lì)根據(jù)患者安全性數(shù)據(jù)的表現(xiàn)相應(yīng)地增加隨訪窗口數(shù)量并縮短各窗口期的跨度。

6. 數(shù)據(jù)呈現(xiàn)

各入組病例的信息清單中，患者術(shù)前及術(shù)后診斷結(jié)果（包括受累節(jié)段和疾病類別等）、所使用器械的型號(hào)規(guī)格數(shù)量等信息應(yīng)詳盡。臨床試驗(yàn)過程中所有來源于CRF的隨訪信息均應(yīng)列表匯總，而非籠統(tǒng)地描述。注意應(yīng)按組別而非個(gè)體病患匯總各隨訪時(shí)間窗的各項(xiàng)觀察終點(diǎn)的信息，例如術(shù)后3月±2周時(shí)試驗(yàn)組達(dá)到“優(yōu)”級(jí)融合的比率及融合器移位率，術(shù)后6月±2周時(shí)對(duì)照組達(dá)到“優(yōu)”級(jí)融合的比率及融合器移位率。這里“率”的呈現(xiàn)應(yīng)以“達(dá)標(biāo)病例數(shù)/隨訪病例數(shù)×100% =比率”的方式在數(shù)據(jù)表格中給出，例如“10/50×100%=20%”。建議各隨訪時(shí)點(diǎn)的各觀察終點(diǎn)信息應(yīng)并列呈現(xiàn)在同一表格內(nèi)。含有多個(gè)融合節(jié)段的病例應(yīng)將各節(jié)段中最差表現(xiàn)作為該病例觀察終點(diǎn)的信息。

對(duì)未遵守臨床試驗(yàn)方案的病例應(yīng)單獨(dú)呈現(xiàn)，并最終分析這些病例對(duì)整體試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)影響。

不良事件應(yīng)按各隨訪時(shí)間點(diǎn)及各觀察終點(diǎn)全面客觀呈現(xiàn)，與前述“安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)”內(nèi)容一致，應(yīng)分層為器械、手術(shù)和全身系統(tǒng)相關(guān)的不良事件，并進(jìn)行原因分析。術(shù)后的翻修、移除、再手術(shù)、補(bǔ)充固定及其他繼發(fā)外科干預(yù)事件要獨(dú)立于其他不良事件，單獨(dú)進(jìn)行呈現(xiàn)。“翻修”可包含去除、替代和重置一個(gè)組件，“移除”可能帶有替換，“再手術(shù)”不包括移除、修正、替換或增加植入器械，“其他外科干預(yù)”是與所研究融合器無關(guān)的外科手術(shù)。值得注意的是繼發(fā)外科干預(yù)事件的病例應(yīng)與死亡等嚴(yán)重不良事件病例一同納入失敗病例。

7. 統(tǒng)計(jì)分析

人口統(tǒng)計(jì)學(xué)與基線特征方面，除了骨科醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)常見的共性信息，如性別、年齡、體重、骨質(zhì)情況、既往病史、手術(shù)史（尤其脊柱手術(shù)）及伴隨的內(nèi)科疾病情況等，研究者還應(yīng)對(duì)試驗(yàn)干預(yù)脊柱節(jié)段的病情基線（如各類評(píng)價(jià)表得分）進(jìn)行分析，具體方面與入選標(biāo)準(zhǔn)中考慮的因素相一致。最終的分析結(jié)果應(yīng)對(duì)入選病例基線不均衡之處，以及對(duì)試驗(yàn)偏倚的影響進(jìn)行論證，必要時(shí)可考慮協(xié)方差分析等方法進(jìn)行基線分析。對(duì)多中心效應(yīng)、非隨機(jī)化設(shè)計(jì)等帶來的試驗(yàn)偏倚，可通過傾向評(píng)分法（包括變量調(diào)整法、分層分析法及配比法）和回歸分析等統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行控制。

數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，受試產(chǎn)品及受試者數(shù)據(jù)的剔除條件或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須在統(tǒng)計(jì)方案中預(yù)先界定并給出依據(jù)。

對(duì)于涉及多節(jié)段融合治療的病例，應(yīng)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行靈敏度分析，以患者為單位和以植入融合器為單位分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并比較。

臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集、符合方案集和安全分析集，研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例主要評(píng)價(jià)指標(biāo)缺失值的填補(bǔ)方法（如最差值法等）應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中予以事先明確，并進(jìn)行靈敏度分析，以評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)對(duì)研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的分析應(yīng)同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全分析集。

對(duì)于主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)。對(duì)于非劣效檢驗(yàn)，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的組間差值必須與非劣效界值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異，并且其差異的95%可信區(qū)間下限須大于-δ（以影像學(xué)穩(wěn)定性的優(yōu)良率為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)），若以假體的影像學(xué)移位率為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)則組間差值的95%可信區(qū)間下限須小于δ，此時(shí)方能使假設(shè)檢驗(yàn)的備擇假設(shè)H1成立，從而判定試驗(yàn)器械非劣于對(duì)照組產(chǎn)品。

統(tǒng)計(jì)方案中應(yīng)預(yù)先明確具體的統(tǒng)計(jì)分析方法（例如平衡基線的協(xié)方差、分析多中心效應(yīng)的CMH、貝葉斯模型中馬爾科夫鏈蒙特卡洛法等統(tǒng)計(jì)方法）、統(tǒng)計(jì)分析軟件及其版本和相關(guān)計(jì)算過程中參數(shù)的設(shè)定，例如EpiData3.0、SAS9.4、SPSS19.0、WinBUGS14等軟件及參數(shù)。

統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告應(yīng)納入最終的臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告中，各中心的數(shù)據(jù)應(yīng)統(tǒng)一進(jìn)行報(bào)告。

（八）延續(xù)注冊(cè)時(shí)產(chǎn)品分析報(bào)告

延續(xù)注冊(cè)時(shí)產(chǎn)品在注冊(cè)證有效期內(nèi)的產(chǎn)品分析報(bào)告應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注“（七）產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)”中第2條（3）中所述的融合器相關(guān)不良事件的審查要點(diǎn)。

（九）產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求，還應(yīng)符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如YY/T 0466.1《用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)》。

產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌癥、并發(fā)癥、注意事項(xiàng)應(yīng)與臨床試驗(yàn)所驗(yàn)證的范圍一致，例如適用范圍“適用于進(jìn)行脊柱融合術(shù)時(shí)支撐椎體，提供即刻穩(wěn)定性，支持正常的骨性融合過程。明確適用部位為頸椎（Cx—Cx）或胸腰骶椎（Tx—Lx/S1）。通常與內(nèi)固定裝置配合使用于脊柱節(jié)段退行性失穩(wěn)、脊柱節(jié)段創(chuàng)傷性失穩(wěn)、脊椎滑脫、椎間減壓術(shù)后(脊柱節(jié)段醫(yī)源性失穩(wěn))、脊柱側(cè)凸矯正”，禁忌癥包括臨床試驗(yàn)方案中的排除標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容；并發(fā)癥和警告內(nèi)容提示“骨不連（假關(guān)節(jié)形成）或延遲愈合；感染、無菌性炎癥；由于植入物存在而引起的疼痛、不適或感覺異常；由于手術(shù)操作引起的神經(jīng)、軟組織或血管損傷；由于應(yīng)力遮擋導(dǎo)致的骨密度降低及骨吸收；骨折及骨裂；因神經(jīng)根或硬膜的過度撐開牽引或損傷而導(dǎo)致的神經(jīng)并發(fā)癥；對(duì)植入物的過敏反應(yīng)；植入物下沉、椎間隙高度的降低；植入物松動(dòng)、移位、脫落、碎裂；鄰近節(jié)段退變；異位骨化；難治性頸、胸、腰痛綜合癥；椎旁韌帶肌肉組織損傷”，等等內(nèi)容。

作為脊柱內(nèi)植入物，椎間融合器的MR兼容性很重要。鼓勵(lì)企業(yè)按照ASTM F2182、F2052、F2119對(duì)核磁環(huán)境下椎間融合器的致熱、位移及偽影進(jìn)行測試與評(píng)估，并相應(yīng)地在說明書中明確植入后臨床核磁檢查的限制條件，作為警示或注意事項(xiàng)內(nèi)容的一部分。

產(chǎn)品有效期、植入后從人體取出的條件、采用的滅菌方法、非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法等信息應(yīng)與產(chǎn)品研究資料所述一致。

四、參考資料

1. 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國國務(wù)院令第650號(hào)）

2. 《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

3. 《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第25號(hào)）

4. 《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）

5. 《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）

6. 《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號(hào)）

7.  YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》

8. 《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號(hào)）

9. 《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號(hào)）

五、指導(dǎo)原則編寫單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。

附錄

椎間融合器產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料要求

一、總體要求

申請(qǐng)人應(yīng)提供產(chǎn)品上市前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告以及相關(guān)的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料。該風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)說明：（1）風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；（2）綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；（3）已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)和出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息。

除此之外，風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告還應(yīng)扼要說明：（1）在產(chǎn)品研制的初期階段，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的策劃及所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃；（2）說明已識(shí)別了產(chǎn)品有關(guān)的可能危害，并對(duì)其危害產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了估計(jì)和評(píng)價(jià)；（3）在降低風(fēng)險(xiǎn)措施方面，考慮了相關(guān)安全標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，并有針對(duì)性地實(shí)施了降低風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)和管理方面的措施；（4）通過產(chǎn)品的成分、性能等測試、生產(chǎn)工藝的確認(rèn)及驗(yàn)證、相關(guān)文件的審查、試生產(chǎn)等活動(dòng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性實(shí)施驗(yàn)證；（5）應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的安全性做出承諾。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)由最高管理者（法人）或其授權(quán)的代表簽字批準(zhǔn)。

二、風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告及風(fēng)險(xiǎn)管理資料內(nèi)容

1. 職責(zé)權(quán)限

應(yīng)明確參與風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的成員，包括風(fēng)險(xiǎn)分析人員、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)人員、風(fēng)險(xiǎn)控制措施制定人員及驗(yàn)證人員、風(fēng)險(xiǎn)管理過程評(píng)審人員以及風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告的編制及審批人員，他們可能是同一組人，應(yīng)列出其姓名、職務(wù)及責(zé)任范圍。其成員應(yīng)具有與風(fēng)險(xiǎn)管理任務(wù)相適應(yīng)的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。

2. 產(chǎn)品描述

（1）通過照片、結(jié)構(gòu)圖、圖表和文字描述等形式表征產(chǎn)品的型號(hào)規(guī)格、組件以及關(guān)鍵部位；

（2）各組件的材料牌號(hào)；

（3）各型號(hào)產(chǎn)品的具體適用部位（如頸椎、胸椎、腰椎等）；

（4）生產(chǎn)工藝流程；

（5）適用的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)。

3. 產(chǎn)品的安全特征判定

應(yīng)按照YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄C提示的問題，針對(duì)實(shí)際情況對(duì)產(chǎn)品的安全特征作簡明描述。產(chǎn)品如存在附錄C提示以外的可能影響安全特征的情況，也應(yīng)做出說明。最終形成一份《產(chǎn)品安全特征清單》。

4. 產(chǎn)品的可能危害判定

應(yīng)在《產(chǎn)品安全特征清單》的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)地判定產(chǎn)品在正常和故障兩種條件下的可預(yù)見危害。并對(duì)危害的成因及后果進(jìn)行分析，即說明危害、可預(yù)見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系。形成一份產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單。

5. 對(duì)危害清單中每一危害處境下的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

應(yīng)明確風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則，并對(duì)損害發(fā)生的概率和損害的嚴(yán)重程度予以明確定義；產(chǎn)品國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中如涉及了相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的可接受準(zhǔn)則，該準(zhǔn)則應(yīng)作為申請(qǐng)人所確定的風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則之一，除非有證據(jù)證實(shí)其特定風(fēng)險(xiǎn)的可接受準(zhǔn)則不必符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則對(duì)危害清單中每一危害處境下的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的結(jié)果可以記入《風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表》中。

6. 降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施

應(yīng)對(duì)經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)后不可接受的或考慮可進(jìn)一步采取措施降低的風(fēng)險(xiǎn)實(shí)施降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施。在制定降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施方案時(shí)，應(yīng)充分考慮產(chǎn)品國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。應(yīng)確保降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施在研制初期得到有效的輸入，并應(yīng)對(duì)措施的有效性實(shí)施驗(yàn)證。

7. 應(yīng)對(duì)采取降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施后的剩余風(fēng)險(xiǎn)以及是否會(huì)引發(fā)新的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

以上降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施、控制措施的驗(yàn)證、剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)等信息可以記入《風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表》中。

8. 結(jié)論

應(yīng)對(duì)綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是否可接受給出結(jié)論性意見，并對(duì)已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)和出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息進(jìn)行闡述并做出承諾。