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全膝關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2020年第36號(hào)）

本指導(dǎo)原則旨在為注冊申請(qǐng)人進(jìn)行全膝關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)產(chǎn)品的注冊申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門對(duì)注冊申報(bào)資料的審評(píng)提供技術(shù)參考。

本指導(dǎo)原則系對(duì)全膝關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)產(chǎn)品注冊申報(bào)資料的一般要求，注冊申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，并對(duì)注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平基礎(chǔ)上制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則涉及的產(chǎn)品適用于全膝關(guān)節(jié)假體置換術(shù)，包括股骨部件（股骨髁、股骨延長柄）、脛骨部件（脛骨襯墊、脛骨托、脛骨延長柄、緊固件）、髕骨部件（一體式髕骨、髕骨托/髕骨襯墊）、膝關(guān)節(jié)填充塊、袖套等，由YY 0502《膝關(guān)節(jié)假體》標(biāo)準(zhǔn)（注：本指導(dǎo)原則中所列標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同）中已認(rèn)可的金屬材料、高分子材料、陶瓷材料和涂層材料制成。本指導(dǎo)原則不包含對(duì)部分膝關(guān)節(jié)置換用假體、特殊設(shè)計(jì)或個(gè)性化定制的全膝關(guān)節(jié)假體的要求，但適用部分可參照本指導(dǎo)原則。

二、技術(shù)審查要點(diǎn)

（一）產(chǎn)品名稱的要求

根據(jù)《醫(yī)療器械分類規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第15號(hào)）、《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）等相關(guān)文件，按照申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征和適用范圍，確定其管理類別、分類編碼及規(guī)范性命名，并論述其確定依據(jù)。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

全膝關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)通常包括股骨部件（股骨髁、股骨延長柄）、脛骨部件（脛骨襯墊、脛骨托、脛骨延長柄、緊固件）、髕骨部件（一體式髕骨、髕骨托/髕骨襯墊）、膝關(guān)節(jié)填充塊、袖套等。

（三）注冊單元?jiǎng)澐值脑瓌t和實(shí)例

為全面評(píng)價(jià)全膝關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品的安全有效性，鼓勵(lì)按照系統(tǒng)劃分注冊單元。

1.若按照系統(tǒng)進(jìn)行申報(bào)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的固定方式、固定原理、適應(yīng)證，將產(chǎn)品劃分為如下注冊單元：

（1）骨水泥型全膝關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)

（2）非骨水泥型全膝關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)

（3）混合型全膝關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)

2.若以同一系統(tǒng)內(nèi)單個(gè)或多個(gè)組件（如膝關(guān)節(jié)填充塊、袖套、延長柄等）為注冊單元進(jìn)行申報(bào)，須明確與該產(chǎn)品配合的組件名稱、產(chǎn)品的固定方式等。

3.材質(zhì)（如有涂層時(shí)，涂層差異亦應(yīng)考慮）不同的同類組件應(yīng)劃分為不同的注冊單元，作為單一整體組配或組合使用的組件可以按同一注冊單元申報(bào)。如：不同材質(zhì)的脛骨托應(yīng)作為不同的注冊單元申報(bào)；作為同一系統(tǒng)組件配合使用的、材質(zhì)已確定且唯一的組件，如股骨髁（鈷鉻鉬合金）、脛骨襯墊（超高分子量聚乙烯）、脛骨托（鈦合金），雖組件間材質(zhì)不同，但因組合使用，可作為同一注冊單元申報(bào)。

4.主要制造工藝方法不同（如鍛造、鑄造、不同熱源及工藝的增材制造；燒結(jié)、等離子噴涂等涂層制備工藝）的同類組件，應(yīng)視為不同注冊單元。

（四）產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格及基本信息

1.產(chǎn)品組成以及每個(gè)組件的名稱和型號(hào)；提供產(chǎn)品各型號(hào)規(guī)格的劃分原則。產(chǎn)品各組件的材料牌號(hào)/成分及其符合的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)，材料牌號(hào)的描述應(yīng)與符合的標(biāo)準(zhǔn)一致。

2.產(chǎn)品的表面改性處理情況及相關(guān)制備工藝，如多孔涂層、耐磨涂層、骨水泥結(jié)合界面的噴砂粗化處理等。

3.提供體現(xiàn)產(chǎn)品及各組件幾何結(jié)構(gòu)特征及技術(shù)特點(diǎn)的三維立體結(jié)構(gòu)圖，概述主要設(shè)計(jì)特點(diǎn)、假體的限制程度、適用病例的側(cè)副韌帶功能及是否保留前后交叉韌帶等。

產(chǎn)品描述舉例：

（1）前后交叉韌帶保留型全膝關(guān)節(jié)假體 （BCR, Bi-cruciate retaining total knee joint prosthesis）

（2）后交叉韌帶保留型全膝關(guān)節(jié)假體（CR, Cruciate retaining total knee joint prosthesis）

（3）后交叉韌帶替代型全膝關(guān)節(jié)假體（如：PS, Posterior stabilized total knee joint prosthesis；AS, Anterior stabilized total knee joint prosthesis；CS, Cruciate substituting total knee joint prosthesis； DD，Deep Dish knee joint prosthesis；）

（4）前后交叉韌帶替代型全膝關(guān)節(jié)假體（BCS, Bi-cruciate substituting total knee joint prosthesis）

（5）髁限制型膝關(guān)節(jié)假體（CCK, Constrained condylar knee joint prosthesis）

（6）旋轉(zhuǎn)鉸鏈膝關(guān)節(jié)假體（Constrained Rotating Hinged Knee Prosthesis）

（7）純鉸鏈型膝關(guān)節(jié)假體（Hinged Knee Prosthesis）

4.產(chǎn)品典型結(jié)構(gòu)示意圖中明確重要尺寸的起止點(diǎn)以及可用尺寸范圍的整體說明；明確產(chǎn)品的幾何尺寸及表面粗糙度，如股骨深度和寬度、脛骨深度和寬度、脛骨襯墊厚度，髕骨部件厚度等識(shí)別產(chǎn)品規(guī)格特征、結(jié)構(gòu)和配合的重要尺寸，建議參考YY/T 0924.1《外科植入物部分和全膝關(guān)節(jié)假體第1部分：分類和尺寸標(biāo)注》標(biāo)準(zhǔn)的要求。

5.提供產(chǎn)品的適用范圍、禁忌證，必要時(shí)提供相應(yīng)的文獻(xiàn)資料以論證其范圍的合理性；膝關(guān)節(jié)假體之間的部件兼容性，不同型號(hào)規(guī)格之間的匹配使用情況說明。以部件進(jìn)行申報(bào)的產(chǎn)品應(yīng)明確與產(chǎn)品配合使用的部件，并對(duì)其匹配的合理性予以說明。

6.闡述申報(bào)產(chǎn)品的研發(fā)背景和依據(jù)，以及與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）的比較。如參考的同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有），應(yīng)當(dāng)提供詳細(xì)對(duì)比信息，同類產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因，列表比較說明產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、關(guān)節(jié)面幾何尺寸特征、適用范圍等方面的異同。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)等舉例，包含但不限于如下（本指導(dǎo)原則中所列標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本）：

YY 0502《膝關(guān)節(jié)假體》

GB/T 10610《產(chǎn)品幾何技術(shù)規(guī)范（GPS）表面結(jié)構(gòu)輪廓法評(píng)定表面結(jié)構(gòu)的規(guī)則和方法》

GB/T 14233.1《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法第1部分：化學(xué)分析方法》

GB/T 14233.2《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法第2部分：生物試驗(yàn)方法》

GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)系列標(biāo)準(zhǔn)》

GB 18278.1《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌濕熱第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》

GB 18279.1《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的要求》

GB/T 18279.2《醫(yī)療保健產(chǎn)品的滅菌環(huán)氧乙烷第2部分：GB 18279.1應(yīng)用指南》

GB 18280.1《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》

GB 18280.2《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射第2部分：建立滅菌劑量》

GB/T 18280.3《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射第3部分：劑量測量指南》

GB/T 19701.1《超高分子量聚乙烯第1部分：粉料》

GB/T 19701.2《超高分子量聚乙烯第2部分：模塑料》

ASTM F2695《外科植入物用與α生育酚 （維他命E）混合的超高分子量聚乙烯粉末的規(guī)范》

GB 23101.2《外科植入物羥基磷灰石第2部分：羥基磷灰石涂層》（ISO 13779-2）

YY 0117.1《外科植入物骨關(guān)節(jié)假體鍛、鑄件 Ti6Al4V鈦合金鍛件》

YY 0117.2《外科植入物骨關(guān)節(jié)假體鍛、鑄件 ZTi6Al4V鈦合金鑄件》

YY 0117.3《外科植入物骨關(guān)節(jié)假體鍛、鑄件鈷鉻鉬合金鑄件》

YY/T 0343《外科金屬植入物液體滲透檢驗(yàn)》

YY/T 0772.3《外科植入物超高分子量聚乙烯第3部分：加速老化方法》

YY/T 0772.4《外科植入物超高分子量聚乙烯第4部分：氧化指數(shù)測試方法》

YY/T 0772.5《外科植入物超高分子量聚乙烯第5部分：形態(tài)評(píng)價(jià)方法》

YY/T 0811《外科植入物用大劑量輻射交聯(lián)超高分子量聚乙烯制品標(biāo)準(zhǔn)要求》

GB/T 3505《產(chǎn)品幾何技術(shù)規(guī)范（GPS）表面結(jié)構(gòu)：輪廓法術(shù)語、定義及表面結(jié)構(gòu)參數(shù)》（ISO 4287）

YY/T 0924.1《外科植入物部分和全膝關(guān)節(jié)假體部件　第1部分：分類、定義和尺寸標(biāo)注》（ISO 7207-1）

YY/T 0924.2《外科植入物部分和全膝關(guān)節(jié)假體部件　第2部分：金屬、陶瓷及塑料關(guān)節(jié)面》（ISO 7207-2）

YY/T 0810.1《外科植入物全膝關(guān)節(jié)假體第1部分：脛骨托疲勞性能的測定》（ISO 14879-1）

YY/T0652《外科植入物材料的磨損聚合物和金屬材料磨屑分離、表征和定量分析方法》（ISO17853）

YY/T 1426.1《外科植入物全膝關(guān)節(jié)假體的磨損第1部分：載荷控制的磨損試驗(yàn)機(jī)的載荷和位移參數(shù)及相關(guān)的試驗(yàn)環(huán)境條件》（ISO 14243-1）

YY/T 1426.2《外科植入物全膝關(guān)節(jié)假體的磨損第2部分：測量方法》（ISO 14243-2）

YY/T 1426.3《外科植入物全膝關(guān)節(jié)假體的磨損第3部分：位移控制的磨損試驗(yàn)機(jī)的載荷和位移參數(shù)及相關(guān)的試驗(yàn)環(huán)境條件》（ISO 14243-3）

YY/T 1427《外科植入物可植入材料及醫(yī)療器械靜態(tài)和動(dòng)態(tài)腐蝕試驗(yàn)的測試溶液和條件》

YY/T 1552《外科植入物 評(píng)價(jià)金屬植入材料和醫(yī)療器械長期腐蝕行為的開路電位測量方法》

YY/T 0640《無源外科植入物通用要求》（ISO 14630）

GB/T 12417.2《無源外科植入物關(guān)節(jié)置換植入物特殊要求》

YY/T 0919《無源外科植入物關(guān)節(jié)置換植入物膝關(guān)節(jié)置換植入物的專用要求》（ISO 21536）

ASTM F1609《磷酸鈣涂層性能要求》

YY/T 0988.2《磷酸鈣涂層和金屬涂層的剪切試驗(yàn)方法》

YY/T 0988.11《磷酸鈣涂層和金屬涂層的拉伸試驗(yàn)方法》

YY/T 0988.13《磷酸鈣涂層、金屬涂層和磷酸鈣/金屬復(fù)合涂層的剪切疲勞試驗(yàn)與彎曲疲勞試驗(yàn)方法》

YY/T 0988.1《外科植入物涂層用鈷28鉻6鉬合金粉》

YY/T 0988.2《外科植入物涂層用鈦及鈦6鋁4釩合金粉》

YY/T 0988.14《外科植入物用多孔涂層立體學(xué)評(píng)價(jià)的試驗(yàn)方法》

YY/T 0988.15《使用Taber研磨機(jī)測試金屬熱噴涂涂層耐磨性的試驗(yàn)方法》

ASTM F1223《全膝關(guān)節(jié)假體約束度評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)測試方法》

ASTM F1672《表面髕骨假體標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范》

ASTM F1800《全膝關(guān)節(jié)假體金屬脛骨托疲勞試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)》

ASTM F1875《模塊化植入物界面微動(dòng)腐蝕試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程:股骨頭內(nèi)錐與柄椎界面》

ASTM F1814《組配式髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)部件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)指南》

ASTM F2083《膝關(guān)節(jié)假體標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范》

ASTM F2722《活動(dòng)平臺(tái)膝關(guān)節(jié)假體的脛骨平臺(tái)旋轉(zhuǎn)限制評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)方法》

ASTM F2723《活動(dòng)平臺(tái)膝關(guān)節(jié)假體的脛骨平臺(tái)/脛骨襯墊抗動(dòng)態(tài)分離的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)測試方法》

ASTM F2724《活動(dòng)平臺(tái)膝關(guān)節(jié)假體脫位評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)測試方法》

ASTM F2777《評(píng)價(jià)高屈曲條件下膝關(guān)節(jié)脛骨襯墊耐久性和變形試驗(yàn)方法》

ASTM F3161《閉合加載條件下全膝關(guān)節(jié)假體金屬股骨部件有限元分析標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法》

ASTM F3334《全膝關(guān)節(jié)假體金屬脛骨部件有限元分析》

VDI 3824 Part 1-part 4《物理氣相沉積（PVD）和化學(xué)氣相沉積（CVD）硬質(zhì)涂層》

VDI 3198《冷鍛工具的涂層》（CVD, PVD）

ISO19227《外科植入物的清潔度--通用要求》

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途

產(chǎn)品適用于退行性骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎或缺血性壞死、炎性關(guān)節(jié)病等各種終末期膝關(guān)節(jié)疾病，以及畸形的矯正、腫瘤切除、假體失敗后重建、應(yīng)用其它技術(shù)無法處理的骨折等情形，須行全膝關(guān)節(jié)假體置換時(shí)使用。

（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識(shí)別膝關(guān)節(jié)假體的設(shè)計(jì)、原材料采購、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險(xiǎn)（源）、對(duì)手術(shù)操作的危險(xiǎn)（源）、組件或注冊單元功能失效危險(xiǎn)（源）、環(huán)境危險(xiǎn)（源）、有關(guān)使用的危險(xiǎn)（源）、由于功能失效、老化及存儲(chǔ)不當(dāng)引起的可能危險(xiǎn)（源）等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

提供產(chǎn)品決定上市前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，并在報(bào)告中說明和承諾：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)的包括出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)資料。至少應(yīng)包括：

1.產(chǎn)品安全特征清單；

2.產(chǎn)品可預(yù)見的危險(xiǎn)（源）及危險(xiǎn)（源）分析清單[說明危險(xiǎn)（源）、可預(yù)見事件序列（即危險(xiǎn)成因分析）、危險(xiǎn)情況和可能發(fā)生的傷害之間的關(guān)系]；

3.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告及相關(guān)資料的要求可參考附錄1。

（八）產(chǎn)品的研究要求

1.材料及產(chǎn)品性能研究

對(duì)于申報(bào)產(chǎn)品，注冊申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)產(chǎn)品材料、部件表面狀態(tài)、產(chǎn)品設(shè)計(jì)及相關(guān)靜/動(dòng)態(tài)性能、體外磨損等方面的性能進(jìn)行研究，并提供其可接受的依據(jù)，必要時(shí)，須與已上市同類別產(chǎn)品相關(guān)性能進(jìn)行對(duì)比，以證明其安全有效性。

（1）針對(duì)全膝關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品使用的超高分子量聚乙烯材料，在滿足YY0502、YY/T0811、GB/T19701等標(biāo)準(zhǔn)的前提下，生產(chǎn)企業(yè)或原材料供應(yīng)商還需針對(duì)產(chǎn)品所用原材料選取表1中適用項(xiàng)目提供研究資料。

表1 超高分子量聚乙烯材料相關(guān)性能

對(duì)于高交聯(lián)超高分子量聚乙烯材料，生產(chǎn)企業(yè)或原材料供應(yīng)商需提供超高分子量聚乙烯類型、輻照類型（γ射線或電子束）、輻照劑量、交聯(lián)后熱處理工藝過程（如重熔或退火，時(shí)間和溫度）、機(jī)械熱處理過程的壓縮比等資料。交聯(lián)工藝對(duì)材料磨損性能的影響（如磨損率、磨損表面形貌、磨損失效模式、磨屑分析等）、生物相容性評(píng)價(jià)等。

對(duì)于含抗氧化劑高交聯(lián)超高分子量聚乙烯，生產(chǎn)企業(yè)或原材料供應(yīng)商需提供超高分子量聚乙烯類型、抗氧化劑的成分、抗氧化劑的添加方法（與粉末混合或型材滲透、工藝過程中添加的穩(wěn)定劑和助劑以及殘留）、輻照類型（γ射線或電子束）、輻照劑量、交聯(lián)后熱處理工藝過程（時(shí)間、溫度，如重熔或退火）、機(jī)械熱處理過程的壓縮比等資料。此外，還需提交以下研究資料：抗氧化劑的濃度、抗氧化劑在材料中的穩(wěn)定性（在加載和/或體液環(huán)境下，隨著時(shí)間推移抗氧化劑可能逐漸析出）、抗氧化劑對(duì)材料磨損性能的影響（如磨損率、磨損表面形貌、磨損失效模式、磨屑分析等）、抗氧化劑對(duì)材料固化的影響（材料成型后的形態(tài)學(xué)分析）、生物相容性評(píng)價(jià)等。

（2）部件表面處理及性能研究

a.噴砂處理：如生產(chǎn)工藝中對(duì)部件采用噴砂處理，需提供噴砂工藝驗(yàn)證資料，宜考慮表面形貌、粗糙度、噴砂顆粒物殘留等相關(guān)因素；對(duì)于采用骨水泥固定的假體，分析論證產(chǎn)品表面形貌對(duì)股骨髁和脛骨托與骨水泥固定強(qiáng)度的影響。

b.多孔涂層：對(duì)于非骨水泥型假體，需提供多孔涂層制備工藝流程圖及關(guān)鍵工序的質(zhì)量控制點(diǎn)，提供多孔涂層的成分、厚度、形貌分析、涂層與基體的結(jié)合強(qiáng)度、涂層制備工藝對(duì)基體材料的影響、骨長入情況等研究資料。

羥基磷灰石涂層應(yīng)符合GB 23101.2的規(guī)定。

對(duì)于等離子噴涂金屬涂層，應(yīng)按照YY/T 0988.14標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定涂層厚度、孔隙率和平均孔隙截距的要求，提供相應(yīng)研究資料。并按照 YY/T 0988.2、YY/T 0988.11、YY/T 0988.13 標(biāo)準(zhǔn)分別進(jìn)行剪切試驗(yàn)、拉伸試驗(yàn)、剪切疲勞試驗(yàn)，并考慮對(duì)涂層的彎曲疲勞性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。按照YY 0502標(biāo)準(zhǔn)要求，剪切強(qiáng)度應(yīng)不低于20MPa，拉伸強(qiáng)度應(yīng)不低于22MPa，疲勞試驗(yàn)應(yīng)達(dá)到10⁷正應(yīng)力循環(huán)不失效，并提供載荷的確定依據(jù)。按照YY/T 0988.15進(jìn)行耐磨性能試驗(yàn)，磨損100個(gè)周期后，涂層質(zhì)量損耗總值應(yīng)小于65mg（按重量計(jì)）。

c.股骨髁部件關(guān)節(jié)面耐磨涂層及表面改性層：在金屬股骨髁部件關(guān)節(jié)面上通過化學(xué)氣相沉積（CVD）、物理氣相沉積（PVD）、表面化學(xué)熱處理等方法制備耐磨涂層或表面改性層，需提供涂層及表面改性層的制備工藝流程圖及關(guān)鍵工序的質(zhì)量控制點(diǎn)（如基體表面光潔度、涂層制備或表面改性工藝流程圖和風(fēng)險(xiǎn)控制方法、清洗工藝驗(yàn)證、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)等）。耐磨涂層應(yīng)提供涂層成分、物相組成、涂層結(jié)構(gòu)（如梯度設(shè)計(jì)、層數(shù)、各層的成分、物相及厚度）、厚度、表面形貌、硬度、涂層與基體的附著力（如劃痕法、洛氏壓痕法），耐腐蝕性（如適用）、耐磨損性能（如磨損率、磨損表面形貌、涂層表面分析、磨屑分析）等研究資料；涂層測試方法可參照但不限于VDI 3824、VDI 3198等標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行試驗(yàn)；疲勞及磨損性能研究時(shí)，還應(yīng)考慮模擬環(huán)境介質(zhì)、接觸應(yīng)力、磨損周次等，分析涂層磨損量、涂層結(jié)合強(qiáng)度、磨屑尺寸及生物安全性，論證涂層在體內(nèi)長期植入的穩(wěn)定性和安全性。表面改性層須針對(duì)以上適用部分提供相關(guān)研究資料。

（3）部件動(dòng)態(tài)疲勞試驗(yàn)

對(duì)于產(chǎn)品相關(guān)部件的動(dòng)態(tài)疲勞試驗(yàn)，注冊申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)其在各項(xiàng)試驗(yàn)中的工況分別選取最差情況開展試驗(yàn)；最差情況的選擇應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的預(yù)期性能、設(shè)計(jì)特點(diǎn)、相應(yīng)測試方法，采用有限元分析或其他已驗(yàn)證的方法進(jìn)行。部件動(dòng)態(tài)疲勞試驗(yàn)包括：

a.脛骨托的疲勞性能

脛骨托的疲勞性能應(yīng)按YY/T 0810.1的試驗(yàn)方法進(jìn)行試驗(yàn)，5個(gè)樣件中的每一個(gè)樣件應(yīng)在最大載荷900N 和10⁷次循環(huán)次數(shù)下試驗(yàn)，且不發(fā)生失效，以確定其在相應(yīng)的加載條件和循環(huán)載荷下的疲勞性能。采用有限元方法選取最差情況時(shí)，可參照ASTM F3334標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)行分析。

b.股骨髁的疲勞性能

股骨髁部件的疲勞性能可采用適合的方法進(jìn)行試驗(yàn)，以確定在相應(yīng)的加載條件和循環(huán)載荷下的疲勞性能。推薦在脛骨-股骨屈曲角90°時(shí)，選取5個(gè)同規(guī)格樣品在確定的疲勞極限載荷下經(jīng)歷10⁷次循環(huán)次數(shù)均不發(fā)生失效，并提供疲勞極限載荷的可接受依據(jù)。必要時(shí)，應(yīng)在不同的載荷水平下建立F-N曲線，并確定107次循環(huán)次數(shù)的疲勞極限。同一注冊單元內(nèi)最差情況的選擇，可參照ASTM F3161標(biāo)準(zhǔn)中有限元方法進(jìn)行分析選取。

c.脛骨襯墊的立柱疲勞性能

對(duì)于采用凸輪-立柱機(jī)制實(shí)現(xiàn)后交叉韌帶替代型膝關(guān)節(jié)假體，注冊申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計(jì)和已公開數(shù)據(jù)，對(duì)立柱斷裂的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。必要時(shí)，提供脛骨襯墊完整的立柱剪切疲勞試驗(yàn)報(bào)告。推薦在不同的載荷下進(jìn)行試驗(yàn)并建立F-N曲線，且在確定的疲勞極限載荷下至少1個(gè)樣件完成10⁷次循環(huán)而不發(fā)生失效，并提供疲勞極限載荷的可接受依據(jù)。請(qǐng)考慮不同屈曲角度下凸輪-立柱接觸位置、凸輪-立柱結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和尺寸（不同規(guī)格）等影響因素，選擇最差情況進(jìn)行試驗(yàn)。

d.高屈曲下脛骨襯墊耐久性和抗形變能力

注冊申請(qǐng)人如宣稱產(chǎn)品具有高屈曲的特點(diǎn)，應(yīng)參照ASTM F2777方法評(píng)價(jià)脛骨襯墊在高屈曲角度下的耐久性和抗形變能力。

（4）組合式部件連接可靠性

對(duì)于通過機(jī)械鎖定結(jié)構(gòu)連接的全膝關(guān)節(jié)假體部件（如脛骨托/脛骨襯墊、髕骨托/髕骨襯墊等），連接機(jī)構(gòu)應(yīng)具有足夠的完整性以覆蓋預(yù)期使用的負(fù)載范圍（或合理的部分負(fù)載）。建議注冊申請(qǐng)人參照ASTM F1814對(duì)組合式部件的連接完整性進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)結(jié)果的可接受性進(jìn)行論證。必要時(shí)可通過靜態(tài)和動(dòng)態(tài)剪切試驗(yàn)、彎曲試驗(yàn)、拉伸試驗(yàn)以及其他可能的組合試驗(yàn)對(duì)連接機(jī)構(gòu)的性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。

對(duì)于固定平臺(tái)脛骨部件，注冊申請(qǐng)人需通過靜態(tài)剪切試驗(yàn)（前后方向和內(nèi)外方向）、靜態(tài)拔出試驗(yàn)等評(píng)價(jià)脛骨托與脛骨襯墊之間的鎖定結(jié)構(gòu)強(qiáng)度。

對(duì)于活動(dòng)平臺(tái)脛骨部件，帶有旋轉(zhuǎn)限制結(jié)構(gòu)脛骨假體應(yīng)參照ASTM F2722標(biāo)準(zhǔn)對(duì)旋轉(zhuǎn)限制結(jié)構(gòu)的穩(wěn)固性進(jìn)行評(píng)估，選取5個(gè)樣件并在最大扭矩14Nm和220000次循環(huán)次數(shù)下試驗(yàn)?？蓞⒄誂STM F2723標(biāo)準(zhǔn)對(duì)活動(dòng)平臺(tái)脛骨托/脛骨襯墊進(jìn)行動(dòng)態(tài)脫離試驗(yàn)。

對(duì)于組合式髕骨部件，注冊申請(qǐng)人宜通過靜態(tài)拔出試驗(yàn)和動(dòng)態(tài)剪切試驗(yàn)評(píng)價(jià)髕骨托與髕骨襯墊之間的連接結(jié)構(gòu)強(qiáng)度。動(dòng)態(tài)剪切試驗(yàn)推薦在不同的載荷下選取樣件進(jìn)行，并建立F-N曲線，且至少一個(gè)樣件完成10⁷次循環(huán)而不發(fā)生失效。

微動(dòng)腐蝕：對(duì)于組合式的部件，注冊申請(qǐng)人可參照ASTM F1875標(biāo)準(zhǔn)對(duì)組件之間連接、微動(dòng)和腐蝕進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)結(jié)果的可接受性進(jìn)行論證。

（5）與設(shè)計(jì)相關(guān)的試驗(yàn)

a.相對(duì)角運(yùn)動(dòng)范圍

注冊申請(qǐng)人應(yīng)按照ISO 21536標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的股骨部件和脛骨部件之間的相對(duì)角運(yùn)動(dòng)范圍進(jìn)行評(píng)估。相對(duì)角運(yùn)動(dòng)范圍的評(píng)估應(yīng)包含所有旋轉(zhuǎn)模式（屈曲/伸展、內(nèi)旋/外旋、內(nèi)翻/外翻）和位移模式（向內(nèi)/向外、向近端/向遠(yuǎn)端、向前/向后）下的數(shù)據(jù)。股骨部件和脛骨部件之間的相對(duì)角運(yùn)動(dòng)范圍可通過植入物的CAD圖紙進(jìn)行估算。注冊申請(qǐng)人需闡述如何定義中立位（包括股骨部件、脛骨部件在六個(gè)自由度的相對(duì)位置關(guān)系），0°屈曲角及屈曲伸展、內(nèi)旋外旋和內(nèi)外傾運(yùn)動(dòng)旋轉(zhuǎn)軸位置。

b.約束度研究資料

根據(jù)ASTM F1223測定膝關(guān)節(jié)內(nèi)外旋轉(zhuǎn)、前后位移和內(nèi)側(cè)-外側(cè)位移的全膝關(guān)節(jié)置換假體的約束能力。建議在0°、15°、90°和最大屈曲時(shí)對(duì)植入物進(jìn)行分析、測試。ASTM F1223包含了對(duì)活動(dòng)平臺(tái)膝關(guān)節(jié)假體的特殊規(guī)定，并考慮關(guān)節(jié)下表面和整個(gè)植入物的上下關(guān)節(jié)面的約束能力測定。

系統(tǒng)在最大屈曲角時(shí)，應(yīng)能在預(yù)期的生理載荷條件下允許± 15°內(nèi)旋-外旋且不發(fā)生半脫位。部分特殊設(shè)計(jì)的限制型膝關(guān)節(jié)假體可能不滿足上述要求，但應(yīng)論述其合理性。

對(duì)于活動(dòng)平臺(tái)假體，可參照ASTM F2724的試驗(yàn)方法，對(duì)抗脫位能力（旋出或滑出）進(jìn)行評(píng)估。

（6）全膝關(guān)節(jié)磨損試驗(yàn)

全膝關(guān)節(jié)假體的磨損試驗(yàn)應(yīng)按ISO 14243-1或ISO 14243-3、ISO 14243-2標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行，提供完整的實(shí)驗(yàn)報(bào)告，包括產(chǎn)品說明、試驗(yàn)設(shè)備描述、載荷和運(yùn)動(dòng)輸入輸出曲線、浸泡實(shí)驗(yàn)結(jié)果、液體介質(zhì)（抗菌劑選用、潤滑液體積、更換周期、變質(zhì)情況說明等）、各個(gè)樣品的磨損量和磨損率、關(guān)節(jié)面磨損區(qū)域和形貌等。對(duì)于實(shí)驗(yàn)過程中與ISO標(biāo)準(zhǔn)不一致的操作、參數(shù)設(shè)定等給出詳細(xì)說明及依據(jù)，應(yīng)與產(chǎn)品設(shè)計(jì)理念、假體運(yùn)動(dòng)學(xué)特征、宣稱相對(duì)應(yīng)。磨損試驗(yàn)中最差情況產(chǎn)品的選擇，宜考慮假體類型、設(shè)計(jì)特點(diǎn)、測試樣品在申報(bào)產(chǎn)品族中的代表性、試驗(yàn)加載方式（力控制和位移控制）、規(guī)格尺寸、關(guān)節(jié)面的接觸應(yīng)力、接觸面積、滑動(dòng)距離等影響因素，提供確定的依據(jù)。

對(duì)于新型的關(guān)節(jié)面材料、耐磨涂層或關(guān)節(jié)曲面設(shè)計(jì)，均應(yīng)進(jìn)行磨損試驗(yàn)評(píng)估，對(duì)磨損量、磨損率、關(guān)節(jié)面磨損區(qū)域和形貌、磨屑的形態(tài)和尺寸分布進(jìn)行表征，可參考YY/T 0652標(biāo)準(zhǔn)，必要時(shí)須進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)；并將其與已成功應(yīng)用的全膝關(guān)節(jié)假體數(shù)據(jù)進(jìn)行比較分析，評(píng)價(jià)其臨床安全性和有效性。

（7）MRI兼容性測試

注冊申請(qǐng)人如對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行MRI兼容性的相關(guān)驗(yàn)證，可根據(jù)YY/T 0987系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品在核磁環(huán)境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)估。并根據(jù)研究報(bào)告，列出MRI試驗(yàn)設(shè)備、磁場強(qiáng)度、比吸收率（SAR）等試驗(yàn)參數(shù)及溫升、位移力、扭矩及偽影評(píng)估結(jié)果，相關(guān)信息在說明書中予以明示。

注冊申請(qǐng)人如未對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行MRI兼容性的相關(guān)驗(yàn)證，應(yīng)重點(diǎn)明確該產(chǎn)品尚未在MRI環(huán)境下對(duì)該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進(jìn)行測試評(píng)估。并在說明書的警示中注明相關(guān)內(nèi)容，提示其存在的風(fēng)險(xiǎn)。

2.對(duì)于膝關(guān)節(jié)填充塊、袖套等部件，如采用增材制造工藝成型，還需滿足《無源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第70號(hào)）中的相關(guān)要求。

3.生物相容性評(píng)價(jià)

產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)涵蓋終產(chǎn)品及其涂層充分考慮磨損、微動(dòng)腐蝕等因素的影響，并參照GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》中的系統(tǒng)方法框圖及《國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號(hào)）中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時(shí)，補(bǔ)充進(jìn)行必要的生物相容性測試。

4.產(chǎn)品滅菌確認(rèn)

對(duì)于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過程控制報(bào)告，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。

5.產(chǎn)品有效期（貨架壽命）的驗(yàn)證資料

滅菌產(chǎn)品應(yīng)參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號(hào)）提供產(chǎn)品有效期（貨架壽命）的驗(yàn)證資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品應(yīng)分別提供驗(yàn)證資料。滅菌驗(yàn)證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗(yàn)或/和實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)報(bào)告。加速老化試驗(yàn)中應(yīng)明確試驗(yàn)溫度、濕度、加速老化時(shí)間的確定依據(jù)；老化試驗(yàn)后需要對(duì)包裝完整性和包裝強(qiáng)度的評(píng)價(jià)試驗(yàn)，如染色液穿透試驗(yàn)、氣泡試驗(yàn)、材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、模擬運(yùn)輸?shù)?；若注冊申?qǐng)人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的滅菌驗(yàn)證資料，則應(yīng)提供其與本次申報(bào)產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。

6.其他

在新型全膝關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)過程可能還涉及諸多新技術(shù)新方法的應(yīng)用，如全膝關(guān)節(jié)假體運(yùn)動(dòng)學(xué)、關(guān)節(jié)面接觸面積和接觸應(yīng)力分布的研究等，注冊申請(qǐng)人可參考附錄2中的相關(guān)內(nèi)容，在此不進(jìn)行強(qiáng)制規(guī)定。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）進(jìn)行編寫。

注冊產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的相應(yīng)要求。在此基礎(chǔ)上，注冊申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，制定保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。膝關(guān)節(jié)假體技術(shù)要求中的性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定是技術(shù)要求的主要內(nèi)容，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)行有效的相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)制定，如YY 0502等，應(yīng)注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)和年代號(hào)。產(chǎn)品技術(shù)要求中指標(biāo)應(yīng)針對(duì)終產(chǎn)品制定，且性能指標(biāo)不應(yīng)低于產(chǎn)品適用的強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)方法應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)同一注冊單元中存在多種型號(hào)和/或規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)明確各型號(hào)及各規(guī)格之間的所有區(qū)別，并附相應(yīng)圖示及數(shù)據(jù)表格對(duì)逐型號(hào)規(guī)格進(jìn)行說明。

（十）同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗(yàn)典型性產(chǎn)品確定原則和實(shí)例

典型性產(chǎn)品的選擇：產(chǎn)品應(yīng)按不同材質(zhì)分別選取典型性產(chǎn)品進(jìn)行注冊檢測，在同一注冊單元內(nèi)，股骨髁、脛骨襯墊、脛骨托、髕骨襯墊、髕骨托、延長柄、袖套、填充塊等應(yīng)分別檢測。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

1.詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，提供生產(chǎn)工藝流程圖；

2.明確特殊過程和關(guān)鍵工序，提供特殊過程的確認(rèn)資料以及關(guān)鍵工序的驗(yàn)證資料（如股骨髁、脛骨襯墊的曲面加工等）；

3.明確表面處理工藝（如噴砂、噴丸、等離子噴涂、燒結(jié)、氣相沉積等）；

4.明確生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑（如切削液、粘結(jié)劑、拋光劑等）質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)；

5.明確產(chǎn)品的清洗過程及清洗驗(yàn)證資料，建議參照ISO 19227，關(guān)注產(chǎn)品經(jīng)末道清洗后加工助劑殘留控制情況。

（十二）產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)要求

注冊申請(qǐng)人應(yīng)在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）的要求選擇合適的臨床評(píng)價(jià)路徑提交臨床評(píng)價(jià)資料。

選擇通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，需首先將申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對(duì)比，詳述二者的等同性和差異性，分析差異性是否對(duì)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，應(yīng)通過申報(bào)產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證和/或確認(rèn)，如申報(bào)產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，針對(duì)差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，或采用符合要求的境外臨床數(shù)據(jù)，并論證人種差異可能對(duì)評(píng)價(jià)造成的影響。

境外注冊申請(qǐng)人如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號(hào)）的要求提交相關(guān)臨床試驗(yàn)資料。

選擇國內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，則應(yīng)嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)生委員會(huì)令第25號(hào)）進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并提交完整的臨床試驗(yàn)資料，應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗(yàn)協(xié)議、臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告等。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號(hào)）。開展臨床試驗(yàn)研究時(shí)，在臨床試驗(yàn)方案制定中建議考慮以下因素，包括但不限于：

1.產(chǎn)品預(yù)期用途

同一注冊單元內(nèi)的產(chǎn)品，注冊申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)預(yù)期申報(bào)的適用范圍不同（初次置換、翻修、腫瘤關(guān)節(jié)置換），分別對(duì)不同類型的產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)。

2.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型

考慮產(chǎn)品為膝關(guān)節(jié)永久性替代植入物，屬于較高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械，為了保證試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)客觀性和可比性，建議采用隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。

如果注冊申請(qǐng)人采用非隨機(jī)平行對(duì)照研究，在療效評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)考慮基線不均衡而導(dǎo)致無法客觀的評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果的可能，注冊申請(qǐng)人應(yīng)提供充分的理由解釋結(jié)果的客觀性和真實(shí)性。

如有證據(jù)表明同類全膝關(guān)節(jié)假體在實(shí)際臨床使用中療效得到公認(rèn)，且本次申報(bào)產(chǎn)品在設(shè)計(jì)及生產(chǎn)工藝未發(fā)生實(shí)質(zhì)變化，可在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)用單組目標(biāo)值法，即臨床試驗(yàn)不設(shè)立對(duì)照組。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)針對(duì)產(chǎn)品與同類產(chǎn)品比較后的差異性進(jìn)行充分評(píng)估。

3.入選、排除標(biāo)準(zhǔn)

受試者應(yīng)從需要進(jìn)行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療的一般診斷人群中選出。注冊申請(qǐng)人及臨床研究機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征及其適用范圍制定其臨床試驗(yàn)的入選/排除/退出標(biāo)準(zhǔn)，不符合所有入選標(biāo)準(zhǔn)或者符合任何一項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象應(yīng)被排除。

舉例如下：

初次置換骨水泥型全膝關(guān)節(jié)假體臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)：

（1）患者年齡在50-80歲，性別不限。低齡患者應(yīng)有手術(shù)緊迫性需求。

（2）患者骨骼已成熟。

（3）產(chǎn)品適用于退行性骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎或缺血性壞死、炎性關(guān)節(jié)病等各種終末期膝關(guān)節(jié)疾病，以及畸形的矯正、部分膝關(guān)節(jié)假體失敗后重建、應(yīng)用其它技術(shù)無法處理的骨折等情形，須行全膝關(guān)節(jié)假體置換時(shí)使用。

（4）受試側(cè)患肢為初次接受全膝關(guān)節(jié)置換。

（5）術(shù)前，受試者或監(jiān)護(hù)人愿意并且能夠簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

（1）患者神經(jīng)肌肉功能不全（例如：麻痹、肌溶解或肌無力）會(huì)導(dǎo)致術(shù)后膝關(guān)節(jié)不穩(wěn)定或步態(tài)異常。

（2）患者精神上無能力或者不能理解參與研究的要求。

（3）酗酒者或吸毒者、藥物濫用者。

（4）預(yù)計(jì)依從性差。

（5）肥胖BMI＞35。

（6）已知患者對(duì)一種或多種植入的材料有過敏史。

（7）膝關(guān)節(jié)或身體其他部位存在活動(dòng)性感染病灶。

（8）膝關(guān)節(jié)周圍具有嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松、代謝性骨病、放射性骨病、腫瘤。

（9）妊娠或哺乳期婦女。

（10）體質(zhì)虛弱或因全身其他疾病不能耐受手術(shù)者。

（11）受試者合并的其他疾病限制其參加研究，不能依從隨訪或影響研究的科學(xué)性完整性。

（12）受試者入選前曾參加過其他藥物、生物制劑或醫(yī)療器械臨床研究而未達(dá)到主要研究終點(diǎn)時(shí)限者。

對(duì)于非骨水泥型全膝關(guān)節(jié)假體、翻修型全膝關(guān)節(jié)假體、腫瘤型全膝關(guān)節(jié)假體等產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。

4.受試者退出標(biāo)準(zhǔn)及退出受試者的處理

退出標(biāo)準(zhǔn)：

（1）受試者撤回知情同意書；

（2）嚴(yán)重違反臨床試驗(yàn)方案；

（3）研究者認(rèn)為不再適合繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)者；

（4）在臨床試驗(yàn)期間妊娠的婦女；

（5）受試者死亡；

（6）受試者失訪；

（7）注冊申請(qǐng)人要求終止臨床試驗(yàn)。

退出受試者的處理：

（1）所有退出受試者均應(yīng)保留全部源數(shù)據(jù)和源文件。當(dāng)受試者退出后，研究者應(yīng)采取多種形式如電話、郵件等盡可能與受試者聯(lián)系，詢問理由；

（2）將終止臨床試驗(yàn)的時(shí)間和原因詳細(xì)記錄在病例報(bào)告表上；

（3）因不良事件而脫落者如經(jīng)隨訪最終判斷與試驗(yàn)器械存在因果關(guān)系，必須記錄在CRF表中，并通知注冊申請(qǐng)人。對(duì)因不良事件而終止試驗(yàn)的病人必須隨訪至不良事件得到解決或穩(wěn)定。

（4）《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定的其他相關(guān)事宜。

5.臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間與窗口期

臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間取決于所有安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，研究病例至少隨訪至12個(gè)月以上。建議至少在手術(shù)前、術(shù)后1周內(nèi)、術(shù)后6周、6個(gè)月、12個(gè)月的膝關(guān)節(jié)置換假體系統(tǒng)的臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行收集，每次隨訪建議包括患者主訴、體格檢查、關(guān)節(jié)功能評(píng)分、安全性評(píng)估以及指導(dǎo)患者功能康復(fù)等內(nèi)容。X線片應(yīng)包括：術(shù)前、術(shù)后1周內(nèi)、6個(gè)月、12個(gè)月各時(shí)間點(diǎn)。

6.臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

臨床試驗(yàn)納入病例一般應(yīng)為單側(cè)膝關(guān)節(jié)置換，如病患需行雙側(cè)置換，應(yīng)在單側(cè)植入至少3個(gè)月后，經(jīng)過評(píng)價(jià)不會(huì)對(duì)另外一側(cè)產(chǎn)生影響，方可施行膝關(guān)節(jié)置換。否則雙側(cè)置換病例應(yīng)選取療效相對(duì)差的一側(cè)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

（1）主要評(píng)價(jià)指標(biāo)

a.主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：術(shù)后12個(gè)月評(píng)分分?jǐn)?shù)、術(shù)前術(shù)后12個(gè)月評(píng)分改變分?jǐn)?shù)、或術(shù)后12個(gè)月評(píng)分“優(yōu)良率”（即：置換膝關(guān)節(jié)假體后評(píng)分達(dá)到優(yōu)、良的比例。）

b.評(píng)分方法：初次置換型、翻修型膝關(guān)節(jié)可采用KSS評(píng)分（下載地址：http://kneesociety.org/the-knee-society-score），KSS評(píng)分滿分100分，85分以上為優(yōu)，70-84分為良，60-69分為可，小于60分為差；腫瘤型膝關(guān)節(jié)可采用MSTS評(píng)分（見附錄3），該系統(tǒng)滿分30分，≥24分定義為優(yōu)，18-23分定義為良，12-17分定義為中，≤11分定義為差。

（2）次要評(píng)價(jià)指標(biāo)

a.X射線平片參數(shù)：注冊申請(qǐng)人應(yīng)制定影像學(xué)成功的標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行評(píng)價(jià)。同時(shí)關(guān)注假體周圍透亮線的形成（骨水泥質(zhì)量、異位骨化、假體松動(dòng)）、骨質(zhì)溶解、假體位置變化（假體下沉、傾斜、內(nèi)翻或外翻等）、關(guān)節(jié)脫位等的發(fā)生率。

b.生存率：根據(jù)取出或者包括取出膝關(guān)節(jié)假體的任何一部分的病例來計(jì)算假體的生存率。發(fā)生1例與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，判定臨床試驗(yàn)失敗。

c.不良事件發(fā)生率。全膝關(guān)節(jié)置換不良事件的類型包括但不限于：假體松動(dòng)、感染、關(guān)節(jié)不穩(wěn)、對(duì)線不良、傷口壞死或愈合不良、異常磨損、假體周圍骨折、脫位、關(guān)節(jié)僵硬、假體斷裂、深靜脈血栓、心腦血管事件等。

7.對(duì)照產(chǎn)品的選擇

對(duì)照產(chǎn)品應(yīng)選擇目前臨床正廣泛使用的、療效已被證實(shí)并得到公認(rèn)的、來源于單一廠家生產(chǎn)的同一系統(tǒng)產(chǎn)品。對(duì)照產(chǎn)品的材料、設(shè)計(jì)、適應(yīng)證與試驗(yàn)產(chǎn)品具有可比性。注冊申請(qǐng)人應(yīng)提供對(duì)照產(chǎn)品的選擇依據(jù)。

8.樣本量的估算

注冊申請(qǐng)人應(yīng)提供樣本量足以評(píng)價(jià)所申報(bào)產(chǎn)品安全性和有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)，包括以下內(nèi)容：對(duì)照組與試驗(yàn)組主要評(píng)價(jià)指標(biāo)相同試驗(yàn)條件（同樣的適應(yīng)證人群、治療時(shí)間、隨訪時(shí)間等）下的預(yù)期療效、預(yù)期的組間差異、顯著性水平（α）、把握度（β）、預(yù)期失訪率、所用到的樣本量計(jì)算公式、所有的計(jì)算過程及使用的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件、引用的參考文獻(xiàn)等。

注冊申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的性能指標(biāo)選擇對(duì)照品，并采用經(jīng)典的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法及國內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件計(jì)算樣本量。

決定樣本量的關(guān)鍵因素有：研究類型、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)、對(duì)照組與試驗(yàn)組主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的預(yù)期療效、非劣效界值或目標(biāo)值、顯著性水平（α）、把握度（β）、預(yù)期失訪率等。

若進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照非劣效試驗(yàn)，則需明確對(duì)照產(chǎn)品預(yù)期療效和臨床認(rèn)可的非劣效界值；若進(jìn)行單組目標(biāo)值試驗(yàn)，則需明確試驗(yàn)產(chǎn)品預(yù)期療效和臨床認(rèn)可的目標(biāo)值。

9.人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征

（1）人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等；

（2）臨床療效相關(guān)的基線數(shù)據(jù)：考慮因素包括疾病的診斷、分期、分級(jí)及影像學(xué)參數(shù)、伴隨疾病、其他關(guān)節(jié)問題、風(fēng)險(xiǎn)因素、放射學(xué)描述；

（3）合并癥：是否有骨質(zhì)疏松、營養(yǎng)不良（鈣、磷、蛋白質(zhì)、鐵）、貧血、激素缺乏（生長激素、甲狀旁腺素等）、放射治療、手術(shù)史、糖尿病史、高血壓、冠心病、肺功能情況、免疫學(xué)疾病等。

10.統(tǒng)計(jì)分析方法

應(yīng)明示具體的統(tǒng)計(jì)分析方法以及統(tǒng)計(jì)分析軟件及版本。

數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。

臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點(diǎn)的缺失值的填補(bǔ)方法等應(yīng)在方案中事先予以說明，并進(jìn)行不同分析策略的靈敏度分析，以評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)對(duì)研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。

主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析應(yīng)同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計(jì)分析方法。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

對(duì)于主要研究終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。不能僅將p值作為對(duì)主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)的依據(jù)。

對(duì)試驗(yàn)期間發(fā)生的所有不良事件的種類、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率及與試驗(yàn)產(chǎn)品的關(guān)系將列表描述。

注冊申請(qǐng)人應(yīng)提供基于所有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，以便臨床試驗(yàn)組長單位根據(jù)此報(bào)告撰寫臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。

11.其他

已取得產(chǎn)品注冊證，且適用范圍為初次置換的產(chǎn)品，在新增產(chǎn)品與該注冊證產(chǎn)品屬于同一注冊單元的情況下，增加適用于翻修的產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格及適用范圍，可在同時(shí)滿足如下條件的情況下予以增加：取得注冊證滿2年、取得注冊證后銷售的初次置換產(chǎn)品隨訪數(shù)量至少達(dá)到100例且產(chǎn)品植入12個(gè)月后優(yōu)良率不低于90%、完成相關(guān)功能性試驗(yàn)、備齊相關(guān)注冊文件。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

應(yīng)按要求收集、記錄、提交產(chǎn)品相關(guān)的不良事件記錄。不良事件報(bào)告應(yīng)參考通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)，及時(shí)、準(zhǔn)確上報(bào)。全膝關(guān)節(jié)產(chǎn)品不良事件的類型包括但不限于：假體松動(dòng)、感染、關(guān)節(jié)不穩(wěn)、對(duì)線不良、傷口壞死或愈合不良、異常磨損、假體周圍骨折、脫位、關(guān)節(jié)僵硬、假體斷裂、深靜脈血栓、心腦血管事件等。

（十四）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽要求

1.產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）要求，還應(yīng)符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如 YY/T 0466.1-2016《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求》。

2.產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證、注意事項(xiàng)應(yīng)依據(jù)臨床評(píng)價(jià)或臨床試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行確定。

3.產(chǎn)品有效期、滅菌產(chǎn)品采用的滅菌方法、非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法等信息應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告所述一致。

4.說明書的警示中注明MRI內(nèi)容，提示其存在的風(fēng)險(xiǎn)。

三、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國國務(wù)院令第650號(hào)）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)生委員會(huì)令第25號(hào)）

4.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）

5.《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）

6.《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號(hào)）

7. YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》

8.《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號(hào)）

9.《關(guān)于發(fā)布無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號(hào)）

10.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號(hào)）

11.《醫(yī)療器械注冊單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號(hào)）

12. Guidance for Industry and FDA Class II Special Controls Guidance Document: Knee Joint Patellofemorotibial and Femorotibial Metal/Polymer Porous-Coated Uncemented Prostheses

13. Guidance for Industry and FDA Class II Special Controls Guidance Document: FDA Guidance: Characterization of Ultrahigh Molecular Weight Polyethylene （UHMWPE）Used in Orthopedic Devices

14.《無源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第70號(hào)）

四、編寫單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。

附錄1

全膝關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料要求

一、總要求

注冊申請(qǐng)人應(yīng)提供產(chǎn)品上市前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告以及相關(guān)的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料。該風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)說明：

-風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；

-綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；

-已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)的包括出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息。

除此之外，風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告還應(yīng)扼要說明：

-在產(chǎn)品研制的初期階段，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的策劃，和所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃；

-說明已識(shí)別了產(chǎn)品的有關(guān)可能的危險(xiǎn)（源），并對(duì)其危險(xiǎn)（源）產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了估計(jì)和評(píng)價(jià)；

-在降低風(fēng)險(xiǎn)措施方面，考慮了相關(guān)安全標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，并有針對(duì)性地實(shí)施了降低風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)和管理方面的措施；

-通過產(chǎn)品性能、成分等測試、生產(chǎn)工藝檢驗(yàn)、相關(guān)文件的審查、試生產(chǎn)等活動(dòng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性實(shí)施驗(yàn)證；

-注冊申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的安全性作出承諾。

二、風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告及風(fēng)險(xiǎn)管理資料內(nèi)容

（一）職責(zé)權(quán)限

注冊申請(qǐng)人應(yīng)明確參與風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的成員，包括風(fēng)險(xiǎn)分析人員、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)人員、風(fēng)險(xiǎn)控制措施制定人員及驗(yàn)證人員、風(fēng)險(xiǎn)管理過程評(píng)審人員以及風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告的編制及審批人員，應(yīng)列出其姓名、職務(wù)及責(zé)任范圍。其成員應(yīng)具有與風(fēng)險(xiǎn)管理任務(wù)相適應(yīng)的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。

（二）產(chǎn)品描述

-通過照片、結(jié)構(gòu)圖和文字等形式說明產(chǎn)品的各型號(hào)、各組件、以及各關(guān)鍵部位；

-產(chǎn)品各組件的材料牌號(hào)；

-產(chǎn)品工藝流程。

（三）產(chǎn)品適用標(biāo)準(zhǔn)

（四）產(chǎn)品的安全特征判定

注冊申請(qǐng)人可參照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄C提示的問題，對(duì)照產(chǎn)品的實(shí)際情況簡明扼要的描述產(chǎn)品安全特征。產(chǎn)品如存在附錄C提示以外的可能影響安全性的特征時(shí)，也應(yīng)做出說明。最終形成一份《產(chǎn)品安全特征清單》。

（五）產(chǎn)品的可能危險(xiǎn)（源）判定

注冊申請(qǐng)人應(yīng)在《產(chǎn)品安全特征清單》的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)地識(shí)別產(chǎn)品在正常和故障兩種條件下的可預(yù)見的危險(xiǎn)（源）。并對(duì)危險(xiǎn)（源）的成因及后果進(jìn)行分析，即說明危險(xiǎn)（源）、可預(yù)見事件序列、危險(xiǎn)情況和可能發(fā)生的傷害之間的關(guān)系。形成一份產(chǎn)品可預(yù)見的危險(xiǎn)（源）及危險(xiǎn)（源）分析清單。

下表為膝關(guān)節(jié)假體常見危險(xiǎn)（源）舉例，注冊申請(qǐng)人應(yīng)考慮不同型號(hào)、不同材料等危險(xiǎn)（源），并補(bǔ)充危險(xiǎn)（源）清單之中：

（六）對(duì)危險(xiǎn)（源）清單中每一危險(xiǎn)情況下的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

注冊申請(qǐng)人應(yīng)明確風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則，并對(duì)傷害發(fā)生的概率和傷害的嚴(yán)重程度予以明確定義；產(chǎn)品國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)中如涉及了相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的可接受準(zhǔn)則，該準(zhǔn)則應(yīng)作為注冊申請(qǐng)人所確定的風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則之一，除非有證據(jù)證實(shí)其特定風(fēng)險(xiǎn)的可接受準(zhǔn)則不必符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。注冊申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則對(duì)危險(xiǎn)（源）清單中每一危險(xiǎn)（源）處境下的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的結(jié)果可以記入《風(fēng)險(xiǎn)管理文檔》中。

（七）降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施

注冊申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)后不可接受的、或考慮可進(jìn)一步采取措施降低的風(fēng)險(xiǎn)實(shí)施降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施。在制定降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施方案時(shí)，應(yīng)充分考慮產(chǎn)品國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。應(yīng)確保降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施在研制初期得到有效的輸入，并應(yīng)對(duì)措施的有效性實(shí)施驗(yàn)證。

注冊申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)采取降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施后的剩余風(fēng)險(xiǎn)以及是否會(huì)引發(fā)新的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

以上降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施、控制措施的驗(yàn)證、剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)等信息可以記入《風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表》中。

（八）結(jié)論

注冊申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是否可接受給出結(jié)論性意見，并對(duì)已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)的包括出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息進(jìn)行闡述并作出承諾。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)由注冊申請(qǐng)人的最高管理者（法人）或其授權(quán)的代表簽字批準(zhǔn)。

附錄2

資料性附錄

本附錄內(nèi)容，注冊申請(qǐng)人在產(chǎn)品研發(fā)時(shí)依據(jù)產(chǎn)品特征予以關(guān)注。

一、關(guān)節(jié)面接觸面積和接觸應(yīng)力分布研究

全膝關(guān)節(jié)假體關(guān)節(jié)面的磨損與接觸應(yīng)力、接觸面積相關(guān)，通過測試接觸應(yīng)力、接觸面積有助于預(yù)測假體關(guān)節(jié)面的磨損性能[1-2]，從而為假體關(guān)節(jié)面設(shè)計(jì)改進(jìn)以及磨損試驗(yàn)最差情況的選擇提供依據(jù)。

對(duì)于脛股關(guān)節(jié)面，建議在屈曲角為0°、15°、30°、60°、90°和最大屈曲角度時(shí)分析或者測試接觸應(yīng)力和接觸面積，并在90°和最大屈曲角處時(shí)帶有0°旋轉(zhuǎn)和15°內(nèi)旋/外旋進(jìn)行試驗(yàn)，對(duì)于內(nèi)旋外旋活動(dòng)度具有一定限制的假體，如髁限制型假體，內(nèi)旋外旋角度可能達(dá)不到15°，需根據(jù)假體軸向旋轉(zhuǎn)活動(dòng)度選擇適宜的角度進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)于活動(dòng)平臺(tái)假體，應(yīng)對(duì)所有的接觸面（股骨-脛骨襯墊、脛骨襯墊-脛骨托）進(jìn)行接觸面積和接觸應(yīng)力的測試。上述接觸應(yīng)力和接觸面積分布的測試可參照ASTM F2083的方法進(jìn)行分析或試驗(yàn)。

采用體外試驗(yàn)方法測試脛股關(guān)節(jié)面接觸應(yīng)力和接觸面積時(shí)，將股骨髁和脛骨部件固定在與假體匹配的模擬骨或金屬夾具上，脛骨部件夾具可允許具有一定的前后方向、軸向旋轉(zhuǎn)和內(nèi)翻外翻自由度，當(dāng)施加載荷時(shí)，脛骨部件可以微調(diào)到達(dá)平衡位置。將夾具固定在力學(xué)試驗(yàn)機(jī)上，使加載軸線通過膝關(guān)節(jié)假體股骨髁間窩中心或者模擬膝關(guān)節(jié)假體生產(chǎn)企業(yè)推薦的力線對(duì)線、傾角（如脛骨部件后傾角）要求。對(duì)于電子壓力測試裝置（如K-scan），需要在試驗(yàn)前按照設(shè)備要求進(jìn)行傳感器校準(zhǔn)和計(jì)量，對(duì)于壓敏薄膜，需要根據(jù)試驗(yàn)選擇的載荷水平選取相適應(yīng)的壓力級(jí)別薄膜進(jìn)行測試。將電子壓力測試裝置的傳感器或壓敏薄膜置于關(guān)節(jié)面之間，預(yù)施加載荷觀察接觸區(qū)域是否完全在傳感器或壓敏薄膜邊界內(nèi)，在不同的屈曲角度下施加不同的載荷[3-6]，記錄相應(yīng)的關(guān)節(jié)面的接觸應(yīng)力和接觸面積。上述試驗(yàn)過程僅描述了屈曲角度和載荷，為模擬體內(nèi)股骨髁和脛骨部件的相對(duì)位置，可進(jìn)一步考慮在不同屈曲角度下股骨外旋（或脛骨內(nèi)旋）、前后位移和內(nèi)翻外翻角度對(duì)接觸應(yīng)力和接觸面積的影響，設(shè)置相應(yīng)的試驗(yàn)條件測試接觸應(yīng)力和接觸面積分布。此外，除電子壓力測試裝置和壓敏薄膜外，也可采用超聲測量裝置測試膝關(guān)節(jié)假體關(guān)節(jié)面的接觸應(yīng)力和接觸面積分布[7]。

對(duì)于髕股關(guān)節(jié)面，建議在屈曲角為15°、45°、90°和最大屈曲角度時(shí)在相應(yīng)的載荷下測試髕股關(guān)節(jié)面的接觸應(yīng)力和接觸面積，可參照ASTM F1672的方法或文獻(xiàn)[8-13]中描述的方法進(jìn)行試驗(yàn)或有限元分析，需描述具體的測試方法（包括股骨與髕骨的相對(duì)位置、加載載荷、固定夾具等）、試驗(yàn)設(shè)備和材料、測試結(jié)果。

圖1 接觸應(yīng)力和接觸面積試驗(yàn)示意圖

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二、全膝關(guān)節(jié)假體運(yùn)動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)

（一）膝關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)的意義

人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）是治療晚期骨性關(guān)節(jié)炎常用的手段，但TKA術(shù)后約17%的病人對(duì)手術(shù)效果不滿意[1]。導(dǎo)致病人不滿意的因素很多，但ROM活動(dòng)度受限（10%）以及膝前痛（5%-10%）是引起術(shù)后病人不滿意的最主要原因[2]。在前后方向股骨髁的向前滑移可以導(dǎo)致接觸點(diǎn)前移，并由于關(guān)節(jié)碰撞引起疼痛。股四頭肌更短的力臂還會(huì)導(dǎo)致髕骨高應(yīng)力和髕前痛[3]。除股骨髁后滾不足外，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）后病人的運(yùn)動(dòng)學(xué)普遍存在旋轉(zhuǎn)角度變小的現(xiàn)象[4-6]，這將影響髕骨運(yùn)動(dòng)軌跡、關(guān)節(jié)穩(wěn)定性，還會(huì)使病人本體感覺下降[7]。髕骨假體和股骨髁滑車的設(shè)計(jì)不佳會(huì)造成髕股關(guān)節(jié)面不穩(wěn)、髕骨運(yùn)動(dòng)軌跡不良和增加髕骨脫位風(fēng)險(xiǎn)[8-10]，髕骨假體的材料性能、髕骨與股骨髁的相互作用力、關(guān)節(jié)面設(shè)計(jì)和運(yùn)動(dòng)范圍會(huì)對(duì)髕骨假體的磨損性能產(chǎn)生影響[11-13]。綜上所述，在全膝關(guān)節(jié)假體設(shè)計(jì)開發(fā)中，評(píng)估脛股關(guān)節(jié)面和髕股關(guān)節(jié)面的臨床前運(yùn)動(dòng)學(xué)有助于改進(jìn)假體和手術(shù)工具設(shè)計(jì)，從而改善TKA術(shù)后結(jié)果和患者滿意度。

（二）全膝關(guān)節(jié)假體運(yùn)動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)的目標(biāo)

對(duì)全膝關(guān)節(jié)假體進(jìn)行運(yùn)動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)的目標(biāo)是通過分析或試驗(yàn)方法模擬全膝關(guān)節(jié)假體在植入人體中的受力條件預(yù)測假體的脛股關(guān)節(jié)面和髕股關(guān)節(jié)面的運(yùn)動(dòng)學(xué)表現(xiàn)，盡可能避免假體設(shè)計(jì)和手術(shù)工具設(shè)計(jì)等因素導(dǎo)致的假體臨床使用中的運(yùn)動(dòng)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，如異常前移、軸向旋轉(zhuǎn)量不足、中段屈曲不穩(wěn)、髕骨假體不穩(wěn)、脫位和磨損等，從而改進(jìn)全膝關(guān)節(jié)假體的臨床表現(xiàn)，提高患者滿意率。

（三）運(yùn)動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)

建議主要評(píng)價(jià)以下運(yùn)動(dòng)學(xué)指標(biāo)：

1.異常前移量：評(píng)估屈曲-伸展過程股骨髁內(nèi)外側(cè)髁與脛骨襯墊的在前后方向的相對(duì)位移，盡量模擬膝關(guān)節(jié)的股骨后滾。

2.軸向旋轉(zhuǎn)量：評(píng)估屈曲-伸展過程股骨髁相對(duì)于脛骨襯墊的外旋和內(nèi)旋角度，盡量模擬膝關(guān)節(jié)的股骨外旋和內(nèi)旋。

3.運(yùn)動(dòng)范圍：在模擬膝關(guān)節(jié)假體生產(chǎn)企業(yè)推薦的力線對(duì)線要求下，評(píng)估假體屈曲角度范圍能否到達(dá)設(shè)計(jì)預(yù)期。

4.凸輪-立柱接觸：凸輪-立柱的接觸位置與屈曲角度的關(guān)系是否與設(shè)計(jì)預(yù)期相符。

5.特殊設(shè)計(jì)假體的旋轉(zhuǎn)中心是否達(dá)到了設(shè)計(jì)預(yù)期。

6.髕骨假體運(yùn)動(dòng)軌跡是否達(dá)到設(shè)計(jì)預(yù)期，評(píng)價(jià)髕骨不穩(wěn)、脫位以及髕股關(guān)節(jié)面磨損的風(fēng)險(xiǎn)。

（四）運(yùn)動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)方法建議

采用有效的仿真[14-19]或體外試驗(yàn)方法[20-24]均可。

仿真方法應(yīng)確保模型是經(jīng)過嚴(yán)格驗(yàn)證且結(jié)果準(zhǔn)確的，方法是合理的?？刹捎肐SO 14243-1 或ASTM F3141或ISO 14243-5或其他證明有效可靠的力控制輸入條件進(jìn)行動(dòng)力學(xué)計(jì)算，或采用經(jīng)過驗(yàn)證的骨肌多體動(dòng)力學(xué)模型計(jì)算。

體外試驗(yàn)方法應(yīng)確保試驗(yàn)方法（包括曲線控制、假體安裝位置準(zhǔn)確、定位可靠等）的準(zhǔn)確性和合理性，公差控制在允許范圍?？刹捎肐SO 14243-1 或ASTM F3141或ISO 14243-5或其他證明有效可靠的力控制輸入條件進(jìn)行運(yùn)動(dòng)學(xué)試驗(yàn)（需提供輸入曲線來源）。對(duì)于評(píng)價(jià)全膝關(guān)節(jié)假體的髕股關(guān)節(jié)面磨損風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可參照ISO 14243-5標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行試驗(yàn)。

根據(jù)假體設(shè)計(jì)特性，可評(píng)價(jià)步態(tài)、深蹲或坐起、上下樓等其他步態(tài)的運(yùn)動(dòng)學(xué)表現(xiàn)。

運(yùn)動(dòng)學(xué)仿真或試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告需包含完備的試驗(yàn)方法、過程描述、參數(shù)設(shè)置、運(yùn)動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果（同類產(chǎn)品對(duì)比）等。

基于持續(xù)改善假體臨床表現(xiàn)和患者滿意度的追求，除上述臨床前全膝關(guān)節(jié)假體運(yùn)動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)方法外，也可采用精確的體內(nèi)運(yùn)動(dòng)學(xué)分析手段對(duì)全膝關(guān)節(jié)假體的運(yùn)動(dòng)學(xué)進(jìn)行研究。目前，常用的體內(nèi)運(yùn)動(dòng)學(xué)分析手段包括體內(nèi)透視分析（in vivo fluoroscopic analyses）[25-28]、運(yùn)動(dòng)捕捉分析（noninvasive analyses using motion tracking surface markers）[29]、倫琴立體攝影測量分析（roentgen stereophotogrammetric analysis，RSA）[30]、準(zhǔn)靜態(tài)MRI分析（quasi-dynamic magnetic resonance imaging testing）[31-32]。

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附錄3

MSTS評(píng)分

MSTS（The Musculoskeletal Tumor Society，世界骨與軟組織腫瘤協(xié)會(huì)）骨腫瘤保肢術(shù)后肢體功能評(píng)分。

一、肢體疼痛

以口頭詢問和查看病歷的方式進(jìn)行，了解病人受訪當(dāng)時(shí)的疼痛感受、近一個(gè)月疼痛影響活動(dòng)和止疼用藥情況。

二、活動(dòng)功能

活動(dòng)功能指患者因活動(dòng)受限使病前的職業(yè)功能喪失的程度，但應(yīng)考慮職業(yè)活動(dòng)量特征，一般情況下職業(yè)活動(dòng)量和肢體功能應(yīng)用程度應(yīng)小于娛樂中的。評(píng)價(jià)以詢問和活動(dòng)觀察為主。

三、自我感受

詢問病人自我感受，主要是滿意度和情感接受程度。

四、支具使用

調(diào)查病人支具使用情況，本研究中需在隨訪現(xiàn)場準(zhǔn)備拐棍和拐杖實(shí)際考察，中間分值的病人可在上下兩種支撐狀態(tài)下測試，選擇更符合生活情況的一種狀態(tài)，并錄像記錄。

五、行走能力

不用支具，在室內(nèi)往返約5米距離測試，室外往返25米距離測試，并錄像記錄。

六、步態(tài)改變

在行走能力測試的同時(shí)觀察步態(tài)變化，并錄像記錄。