附件：α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年第6號）.doc

α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑注冊
技術(shù)審查指導(dǎo)原則

一、前言

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請人對α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品注冊申報資料進行準(zhǔn)備，以滿足技術(shù)審評的基本要求。同時有助于審評機構(gòu)對該類產(chǎn)品進行科學(xué)規(guī)范的審評，提高審評工作的質(zhì)量和效率。

本指導(dǎo)原則是對α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細(xì)化。申請人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品，是指α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯及其他取代酯為主體，單獨和/或改性劑及輔料復(fù)配而成的醫(yī)用粘合劑，還包括與該粘合劑配套使用的器械與工具。

α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品的單體成分為α-氰基丙烯酸酯，CH2=C(CN)-COOR，見結(jié)構(gòu)式A；固化后形成聚氰基丙烯酸酯，見結(jié)構(gòu)式B。

其中R指-(CH2)3-CH3、-(CH2)7-CH3及其他取代基，單體中碳原子位置上連接著極性基團-CN與-COOR，該類基團產(chǎn)生誘導(dǎo)效應(yīng)，使β-位上的碳原子有很強的吸電性，遇到親核性弱的物質(zhì)（水、氨基、羥基、弱堿）迅速發(fā)生陰離子聚合，使雙鍵電子云密度降低，同時使聚合體形成多極性中心，瞬間聚合反應(yīng)使液態(tài)的粘合劑瞬間變成固態(tài)的粘合媒介物。構(gòu)成生物體組織的各種細(xì)胞的基礎(chǔ)物質(zhì)是蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)是由多種氨基酸構(gòu)成的大分子，含有大量的氨基（-NH2），正是此類氨基促成α-氰基丙烯酸酯在瞬間聚合形成粘合媒介體，使組織與組織之間或組織與材料之間粘合起來?？焖倬酆险澈鲜铅?氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑臨床應(yīng)用的技術(shù)原理，以達到組織粘合等治療目的。

本指導(dǎo)原則適用的α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品，是指適用于體表切口的局部封閉、在其他方法無效的情況下體內(nèi)組織創(chuàng)面的輔助粘合封閉和小血管的栓塞治療等目的的醫(yī)用粘合劑。

三、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.概述

（1）申報產(chǎn)品管理類別：Ⅲ類。

（2）分類編碼：6865或6877

（3）產(chǎn)品名稱：申請人應(yīng)根據(jù)醫(yī)療器械命名的有關(guān)規(guī)定進行命名，并詳細(xì)描述產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。產(chǎn)品名稱可由產(chǎn)品組成材料和預(yù)期用途構(gòu)成，如α-氰基丙烯酸正丁酯皮膚粘合劑。

2.產(chǎn)品描述

α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑可在室溫下通過與少量水或弱親核性液體發(fā)生聚合反應(yīng)放熱形成與多種底物的強力粘結(jié)的媒介物。不同配方的產(chǎn)品具有不同的粘度、固化時間、反應(yīng)熱、粘合強度、降解速率及其他物理和力學(xué)性能。由于這些性能確定了產(chǎn)品的粘合性能和效用，所以在產(chǎn)品描述中應(yīng)包括對該化合物的分子組成和結(jié)構(gòu)的描述。產(chǎn)品臨床配套使用的輔助器械可能由不同材料制成，也需要對其結(jié)構(gòu)組成進行描述，同時還需對輔助器械如何與醫(yī)用粘合劑相互作用的最終效能進行描述。

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品性狀、產(chǎn)品組成成分[主體成分、改性劑及全部輔料（包括溶劑）]及組成比例、各組分的化學(xué)名稱、分子結(jié)構(gòu)式、原材料（國際通用規(guī)范化學(xué)名稱）、各組分在粘合劑中的功能、產(chǎn)品作用原理、適用部位、預(yù)期用途、技術(shù)性能指標(biāo)、規(guī)格型號劃分的依據(jù)、是否降解吸收等。與粘合劑配套使用的器械應(yīng)說明其結(jié)構(gòu)組成、尺寸及原材料信息、與粘合劑在臨床應(yīng)用中的配合使用情況。

3.注冊單元及型號規(guī)格

根據(jù)α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品的如下性能特點：在人體不同的使用部位，降解特性、毒理性能不一致；人體各部位對粘合劑的可接受耐量不同；不同使用部位、使用方式、不同預(yù)期用途對粘合劑的性能要求不同。

（1）注冊單元劃分原則

①產(chǎn)品組成成分或配比不同，劃分為不同注冊單元

②使用部位不同，劃分為不同注冊單元

③預(yù)期用途不同，劃分為不同注冊單元

同一注冊單元的產(chǎn)品進行注冊檢驗時應(yīng)考慮產(chǎn)品之間的差異性，如有必要應(yīng)進行差異性相關(guān)檢驗。

（2）規(guī)格型號的劃分

對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號規(guī)格的區(qū)別。應(yīng)當(dāng)采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號規(guī)格的產(chǎn)品組成、裝量、性能指標(biāo)、配套使用的器械等方面的區(qū)別加以描述。

4.包裝說明

綜述資料應(yīng)包括有關(guān)產(chǎn)品包裝信息，以及與該產(chǎn)品一起銷售的配件包裝情況；應(yīng)當(dāng)說明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。

5.適用范圍和禁忌癥

根據(jù)α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品成分及預(yù)期用途不同，產(chǎn)品適用范圍包括體表切口的局部封閉、在其他方法無效的情況下體內(nèi)組織創(chuàng)面的輔助粘合封閉和小血管的栓塞治療等。申請人可根據(jù)申報產(chǎn)品的具體預(yù)期用途及研究資料，參考本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容要求進一步確認(rèn)申報產(chǎn)品具體的適用范圍及禁忌癥。

6.與同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息

應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

申請人應(yīng)綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。提交申報產(chǎn)品與已批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品等同性的對比資料：同時列表比較說明產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)以及適用范圍等方面的異同。

（二）研究資料

1.原材料控制

明確產(chǎn)品的起始物質(zhì)，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品過程中所需全部材料（主體成分及其原材料、全部輔料）所含化學(xué)成分的化學(xué)名稱、商品名/材料代號、CAS號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量、來源和純度、使用量或組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息，建議以列表的形式提供。提供各材料在粘合劑中的功能、實現(xiàn)功能的原理、對產(chǎn)品性能的影響與技術(shù)驗證數(shù)據(jù)的詳細(xì)描述。

說明原材料的選擇依據(jù)，起始材料及來源。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。應(yīng)明確所用原材料（主體成分及其原材料、全部輔料）的性能標(biāo)準(zhǔn)和申請人的驗收標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)的安全性評價報告，上述材料應(yīng)列表逐一列出。

2.產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括有效性、安全性以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。企業(yè)至少應(yīng)對如下性能進行研究：

（1）物理性能

包括產(chǎn)品外觀與單元體積，組成成份及其含量，粘度[a][厘泊（cps）]，主體成分的純度，含水量，固化時間[b]，粘合強度，水中成膜的屈撓性、硬度、脆性，粘合劑的聚合熱[c]、其他指標(biāo)（如：配套器械的結(jié)構(gòu)特征）。

注：

a.粘度：是指成品液體粘合劑的粘度，是主體成分穩(wěn)定性的主要指標(biāo)，如果粘度太大，會使粘合劑從涂抹器尖端中擠出困難。

b.固化時間：是指粘合劑充分聚合，在無需輔助的情況下使傷口邊緣保持貼合的時間。固化時間也是產(chǎn)品從傳入涂抹器到達測試裝置達到最大溫度所需時間。

c.聚合熱：α-氰基丙烯酸酯類粘合材料的聚合作用一般是放熱反應(yīng)。釋放熱量可采用固化（聚合）率和手術(shù)區(qū)使用產(chǎn)品的量及涂抹的面積及厚度來進行控制。聚合產(chǎn)生的熱量可能造成患者不適，甚至組織損傷。因此，建議提供聚合熱數(shù)據(jù)以及確定聚合熱的測試方法。

申報產(chǎn)品用作軟組織手術(shù)粘合或密封時的組織粘合強度，還應(yīng)根據(jù)適用的試驗評價以下主要粘合特性：搭接-剪切拉伸承載強度、T-剝離拉伸承載強度、拉伸強度和傷口閉合強度。以下方法或等效方法可用于支持上述的性能測試：

①YY/T 0729.1-2009《組織粘合劑粘接性能試驗方法第1部分:搭接-剪切拉伸承載強度》

②YY/T 0729.2-2009《組織粘合劑粘接性能試驗方法第2部分:T-剝離拉伸承載強度》

③YY/T 0729.3-2009《組織粘合劑粘接性能試驗方法第3部分:拉伸強度》

④YY/T 0729.4-2009《組織粘合劑粘接性能試驗方法第4部分:傷口閉合強度》

若同時申報預(yù)期用于皮膚局部封閉的輔助傷口閉合器械，需制定輔助器械的強度要求，如對皮膚邊緣對合組件的能力進行力學(xué)試驗評價，以確保能在使用粘合劑前提供足夠的使皮膚邊緣保持對合的拉伸強度和粘合強度。建議根據(jù)適用的試驗提供輔助傷口閉合器械的以下試驗資料：剝離試驗（Peel testing）、蠕變試驗（Creep testing）、拉伸試驗（Tensile testing）。以下三種測試方法為皮膚對合的試驗方法，這些方法或其他等效方法可用于支持上述的性能測試：

①ASTM D3330/D3330M-04壓力敏感膠帶粘附剝離的標(biāo)準(zhǔn)試驗方法

②ASTM D3654/D3654M-06壓力敏感膠帶剪切粘性的標(biāo)準(zhǔn)試驗方法

③ASTM D882-09薄塑料膜拉伸性能的標(biāo)準(zhǔn)試驗方法

提交材料應(yīng)包括適用于涂抹器及其組件設(shè)計的功能性力學(xué)試驗。

（2）化學(xué)性能

包括酸堿度（pH值）、重金屬含量、不期望物質(zhì)的殘留量（如：甲醛、二氧化硫、五氧化二磷、對苯二酚等，可通過如氣相色譜、核磁共振或質(zhì)譜法分析等方法測定）、固化后產(chǎn)物及單體殘留、降解特性等。

其中降解特性直接影響產(chǎn)品的粘合性能和生物相容性，建議參考GB/T 16886.13進行降解特性研究。降解速率是粘合材料可能引起毒性的一個指示性指標(biāo)。α-氰基丙烯酸酯粘合材料，可經(jīng)水解降解成甲醛、小寡聚體及其他降解產(chǎn)物。應(yīng)對主要降解產(chǎn)物（如：甲醛）做定性、定量分析。醫(yī)學(xué)期刊和相關(guān)研究中已有關(guān)于α-氰基丙烯酸酯粘合材料水解降解副產(chǎn)物甲醛導(dǎo)致細(xì)胞和組織毒性的報道，例如α-氰基丙烯酸酯粘合材料的降解產(chǎn)物可在組織中蓄積并導(dǎo)致明顯的組織毒性，表現(xiàn)為急性和慢性炎癥反應(yīng)。有文獻指出可通過增加烷基的長度和氰基丙烯酸酯聚合物的分子量來減少甲醛的形成速率。

因此，建議提供水解降解研究數(shù)據(jù)來明確粘合劑組分及降解產(chǎn)物的含量。建議對以下成分的含量進行水解降解研究監(jiān)測：

①添加劑

②單體

③降解產(chǎn)物

建議使用氣相、液相色譜法或其他更靈敏的方法對在50℃經(jīng)過15天生理鹽水提取的材料降解副產(chǎn)物進行分析測定。分析操作應(yīng)使用百萬分之一（ppm）敏感度進行。

配套使用器械的理化性能應(yīng)包括外觀、組成、材料、尺寸、使用性能、化學(xué)殘留、紫外吸光度、易氧化物、pH值等指標(biāo)。

3.生物相容性評價
α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品與人體接觸部位、接觸方式及接觸時間，按GB/T 16886.1標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定要求進行評價。體表使用的產(chǎn)品宜按24小時至30天長期使用產(chǎn)品的要求，體內(nèi)使用的產(chǎn)品應(yīng)按大于30天持久使用產(chǎn)品的要求進行生物學(xué)評價。配套的器材與工具則按體表小于24小時短期使用產(chǎn)品的要求進行生物學(xué)評價。除無菌、熱原項目外，根據(jù)粘合劑、配套器材與工具的使用時間選擇如下項目進行生物相容性評價：

（1）細(xì)胞毒性

（2）致敏性

（3）刺激性或皮內(nèi)反應(yīng)

（4）急性全身毒性

（5）溶血

（6）亞急性/亞慢性毒性

（7）遺傳毒性（Ames回復(fù)突變、染色體畸變、小鼠淋巴瘤突變）

（8）植入

（9）降解

其中，亞慢性植入研究持續(xù)時間應(yīng)模擬聚合成品器械的預(yù)期使用來制定。試驗材料應(yīng)被植入至或接近預(yù)期使用部位。應(yīng)評價粘合劑的全身毒性和植入后的局部反應(yīng)，還應(yīng)對大體病理學(xué)（肉眼可見的病理改變）和組織病理學(xué)進行評價。

體表使用的產(chǎn)品雖然預(yù)期與人體接觸時間不超過30天，但其在臨床使用時有植入真皮層或皮下的可能，因此應(yīng)對其進行植入、亞慢性毒性評價。

應(yīng)對氰基丙烯酸酯單體、阻聚劑等組分進行分析，可將已發(fā)表的與每個器械相關(guān)的局部（即局部使用）和全身性副作用的毒理學(xué)文獻信息作為生物相容性評價的一部分，同時也應(yīng)對可引起毒性反應(yīng)的成分、劑量以及直接與患者接觸的相應(yīng)劑量進行安全性評價。

應(yīng)進行代謝動力學(xué)研究以確定產(chǎn)品的吸收、分布、代謝、清除的途徑和機理及清除時間。如果產(chǎn)品能被代謝，或者轉(zhuǎn)化成可引起毒性的分子實體，代謝動力學(xué)研究應(yīng)明確每一種毒性成分隨時間變化和清除情況。研究應(yīng)一直進行到不再能檢測到任何毒性成分為止。研究應(yīng)清楚地表明毒性成分的最終去向。在進行臨床研究前，代謝動力學(xué)或其他數(shù)據(jù)應(yīng)證實任何潛在毒性物質(zhì)都不會引起安全性擔(dān)憂。

4.滅菌工藝研究

α-氰基丙烯酸酯類粘合劑應(yīng)采用適宜的滅菌的方法，無菌保證水平（SAL）應(yīng)達到1×10－6。產(chǎn)品滅菌過程還應(yīng)開展以下方面的確認(rèn)：

（1）產(chǎn)品及配套使用器械與滅菌方法的適應(yīng)性

（2）產(chǎn)品及配套使用器械的包裝與滅菌工藝適應(yīng)性

申請人還應(yīng)提交α-氰基丙烯酸酯類粘合劑及其配套使用器械的滅菌驗證報告。

5.有效期驗證

建議進行有效期驗證來支持企業(yè)確定的產(chǎn)品有效期。穩(wěn)定性研究應(yīng)監(jiān)測產(chǎn)品的主要參數(shù)以確保在有效期期間粘合劑可正常使用。

建議有效期驗證至少應(yīng)監(jiān)測以下參數(shù)：含水量、固化時間（秒）、粘合強度、粘度、顏色、無菌性、涂抹器擠出力、涂抹器性能等。

建議在研究過程的幾個時間點對代表性老化樣本進行實時穩(wěn)定性試驗。例如，進行12個月的實時穩(wěn)定性研究時，建議在標(biāo)簽注明的溫度下存放，并對包裝好的成品進行試驗。建議在第1、3、6、9和12個月時進行試驗來對每個時間點的穩(wěn)定性進行評價。

6.包裝研究

產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)進行（如GB/T 19633、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性。

直接接觸粘合劑的包裝容器的技術(shù)要求，建議參考《直接接觸藥品的包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)》提供注冊或證明文件，還應(yīng)提交：

·包裝材料的配方信息；

·包裝容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括符合國家標(biāo)準(zhǔn)的證明文件、企業(yè)接收包裝容器的驗收標(biāo)準(zhǔn)；

·包裝容器的全性能檢驗報告。

如使用新型包裝材料可以參考藥品審評中心起草的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝的相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、YBB 0014-2002《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則》中規(guī)定選擇合適項目進行驗證，提供產(chǎn)品與包裝容器相容性試驗研究數(shù)據(jù)。

7.動物試驗

應(yīng)提供申報產(chǎn)品的動物試驗資料。建議根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途在適合的動物模型中進行器械的性能特性評價。這些試驗應(yīng)能代表產(chǎn)品用于臨床的使用方法，應(yīng)對動物試驗中粘合劑的用量和產(chǎn)品臨床用量進行對比，還應(yīng)提供對動物模型選擇依據(jù)和限制的論證。

例如，用于體表切口的局部封閉時，建議可選擇小型豬模型。試驗應(yīng)對炎癥反應(yīng)、正常愈合以及延遲愈合、傷口開裂、組織不良反應(yīng)和感染等情況進行評價，并視情況評價其組織病理學(xué)。

動物試驗應(yīng)與產(chǎn)品臨床使用部位和使用方法相適應(yīng)，包括以下內(nèi)容：

（1）模型選擇的依據(jù)

（2）試驗中使用的治療參數(shù)[如:使用方法（點狀粘合或薄層噴涂）、使用劑量等]與建議用于人體的治療參數(shù)的比較

（3）試驗方案和方法

若已有同類產(chǎn)品上市，建議選擇同類已上市產(chǎn)品作對照。

（4）結(jié)果（包括各項研究的原始數(shù)據(jù)）

（5）結(jié)論

8.其他

申請人認(rèn)為在產(chǎn)品申請注冊時應(yīng)提交的證明產(chǎn)品安全有效所必需的其他材料。如申報產(chǎn)品的臨床應(yīng)用要求與其實際性能的設(shè)計驗證數(shù)據(jù)與結(jié)果的分析比較報告；配套輔助器械與醫(yī)用粘合劑的配套使用能使粘合劑臨床應(yīng)用安全、有效的驗證報告；與粘合劑配合使用的其他器械（如：其他封閉、縫合器械）的相互作用、對使用部位及周圍組織影響（如：對神經(jīng)組織的影響、遷移到血管及其他腔道內(nèi)的可能性等）的研究資料。

（三）生產(chǎn)制造信息

提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細(xì)說明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表。應(yīng)包括主體成分的合成、粘合劑配制及配套使用器械的工藝路線、關(guān)鍵工序、質(zhì)量控制指標(biāo)及相關(guān)的驗證報告。對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進行確認(rèn)。對生產(chǎn)加工過程中所使用的所有助劑（如：溶劑等）均應(yīng)說明起始濃度、去除措施、殘留濃度、對殘留量的控制標(biāo)準(zhǔn)、毒性信息以及安全性驗證報告。

若產(chǎn)品有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當(dāng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（四）臨床試驗資料

1.對于按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）規(guī)定需要進行臨床試驗的醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品，臨床試驗應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）、《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》及本指導(dǎo)原則制定臨床試驗方案并實施試驗。

對采用全新材料或具有新適應(yīng)癥的產(chǎn)品（無同類已上市產(chǎn)品），還需在關(guān)鍵性研究之前，進行預(yù)試驗，以對新材料首次應(yīng)用于人體的安全性和可行性進行評價。

2.臨床試驗方案

（1）方案通常采用平行、前瞻、隨機對照試驗、盲法評估、多中心研究。試驗設(shè)計的類型可以考慮優(yōu)效性試驗或非劣效試驗。不建議采用單組目標(biāo)值法作為研究設(shè)計的形式。

根據(jù)醫(yī)用粘合劑的不同用途，應(yīng)該分別設(shè)計不同的臨床試驗，來觀察相應(yīng)的療效評價指標(biāo)。在臨床試驗方案中應(yīng)明確要觀察的主要療效終點指標(biāo)，且需采用國際公認(rèn)的評價標(biāo)準(zhǔn)，如果無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，需采用臨床常規(guī)療效評價標(biāo)準(zhǔn)（如臨床終點指標(biāo)）。

（2）臨床試驗中，根據(jù)醫(yī)用粘合劑的不同用途，選用相應(yīng)的對照品。對照品應(yīng)選擇有效性和安全性經(jīng)過確證的產(chǎn)品，并提供對照品選擇的理由,宜優(yōu)先選擇相同原材料的已上市同類產(chǎn)品。

（3）樣本量的確定必須符合統(tǒng)計學(xué)原則，研究方案中需要明確樣本量的確定依據(jù)并提供計算樣本量時所采用的公式。在樣本量的確定過程中，需要考慮研究假設(shè)、目標(biāo)人群、適應(yīng)癥及入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、主要療效指標(biāo)及其評價方法、觀察時間等信息，結(jié)合上述信息對產(chǎn)品預(yù)期的療效水平進行估計（最好有文獻或前期臨床研究的數(shù)據(jù)支持），并且需要在方案中指明評價產(chǎn)品有效的標(biāo)準(zhǔn)（非劣效或優(yōu)效性界值）。還需要進一步明確計算中所采用的I類錯誤和把握度水平（Power計算），考慮的脫落率及隨機化比例等信息。

（4）試驗組和對照組需采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。

（5）明確臨床試驗觀察項目及常規(guī)療效評價指標(biāo)。

（6）不良反應(yīng)指標(biāo)的觀測，如：

①傷口開裂

②感染

③出血

④異位栓塞

⑤粘合失效

⑥組織不良反應(yīng)和化學(xué)灼傷

⑦由于粘合劑誤用、泄漏或流到非目標(biāo)部位等而導(dǎo)致的意外粘連

⑧其他不良反應(yīng)

（7）根據(jù)醫(yī)用粘合劑不同的用途確定合適的臨床觀察及隨訪時間。試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應(yīng)相同。

3.臨床試驗報告

（1）臨床試驗報告應(yīng)與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗產(chǎn)品的名稱、規(guī)格型號及所對應(yīng)的試驗病種、應(yīng)用部位和各個病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時間；試驗產(chǎn)品的臨床適應(yīng)癥、禁忌癥與注意事項。
注：臨床適應(yīng)癥僅限于進行了試驗并得出具有統(tǒng)計學(xué)和臨床意義結(jié)論的預(yù)期用途。

（2）臨床試驗報告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計，失訪病例需明確失訪原因。
（3）臨床試驗報告中需提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。
（4）臨床試驗報告中需報告所有不良反應(yīng)和不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗用粘合劑的關(guān)系。對于所采取的措施需予以明確。
（5）臨床試驗報告中應(yīng)明確臨床試驗結(jié)論。

4.臨床評價指標(biāo)的設(shè)定舉例

（1）粘合劑用于體表傷口封閉的臨床試驗，即預(yù)期用于皮膚傷口（手術(shù)切口或創(chuàng)傷傷口）表面切緣的封閉，包括微創(chuàng)介入手術(shù)腹壁戳孔傷口的封閉。

臨床評價應(yīng)包括傷口愈合（美容）評估、完成操作需要的時間、產(chǎn)品用量、并發(fā)癥（傷口開裂、感染、疼痛）等。

①主要療效評估：于術(shù)后5-14d觀察傷口是否開裂。

②次要療效評估：傷口愈合（美容）情況（術(shù)后3個月）；完成操作需要的時間；病人疼痛感覺[附加用品（藥品）]。

③安全性評估：

一般項目（血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖）；不良事件；并發(fā)癥（如切口感染、切口滲血）；合并用藥。

（2）用于血管移植術(shù)中封閉吻合或縫合后的滲漏部位輔助止血

①主要有效性終點為松開止血鉗（涂抹粘合劑形成膠膜后）到止血的時間，即即刻止血時間。對于超過一個吻合部位的血管移植術(shù)患者，應(yīng)選擇止血時間最長的部位進行有效性分析。

②次要有效性終點為：即刻（t=0）或松開止血鉗后1、5或10分鐘時實現(xiàn)了止血的受試者所占比例；采用了附加輔助措施實現(xiàn)止血的頻率。

③安全性評估：包括住院過程中、術(shù)后48小時、術(shù)后4周和12周隨訪階段中的不良事件和粘合劑相關(guān)不良事件，如血管或出血并發(fā)癥、感染、疼痛、紅斑等。

（3）用于胃底靜脈曲張出血栓塞止血治療的觀察指標(biāo)

①用于栓塞止血的主要療效觀察指標(biāo)

a.即刻止血率：觀察用膠栓塞后破裂出血的曲張靜脈的即刻止血率，即注膠完畢拔針后內(nèi)鏡下觀察出血是否停止。拔針后即刻或數(shù)秒內(nèi)出血停止視為止血有效。若注射1次后仍有大量出血，可再次栓塞，需統(tǒng)計用膠次數(shù)和用膠量。若注射完畢仍有少量滲血，鏡下觀察滲血可自行停止或經(jīng)輔助（如：噴灑去甲腎上腺素）措施可止血，則亦可視為止血有效。

b.急診止血成功率：急診止血成功是治療后72h內(nèi)無活動性出血證據(jù)。

②用于止血的次要療效觀察指標(biāo)[參考“消化道靜脈曲張及出血的內(nèi)鏡診斷和治療規(guī)范試行方案（2009年）”制定]

a.出血復(fù)發(fā)率：包括①近期出血：治療后72h至靜脈曲張消失前再次出血；②靜脈曲張消失后再出血。

b.靜脈曲張完全根除率與基本消失率：完全根除是內(nèi)鏡治療結(jié)束，消化管道潰瘍糜爛完全消失后，內(nèi)鏡下完全看不到靜脈曲張，消化道粘膜呈現(xiàn)其基本色澤；基本消失是內(nèi)鏡治療結(jié)束，消化管道潰瘍糜爛完全消失后，內(nèi)鏡下仍可見殘留的細(xì)小血管。

需統(tǒng)計內(nèi)鏡下栓塞止血治療前、中、后并用的其他治療措施（如應(yīng)用止血或降壓藥物、套扎止血等）的應(yīng)用情況。

③安全性評價指標(biāo)：包括住院過程中、術(shù)后1個月、術(shù)后3個月、術(shù)后6個月、術(shù)后1年隨訪階段中的不良事件和粘合劑相關(guān)不良事件，如異位栓塞（術(shù)后72小時內(nèi)出現(xiàn)的肺、心、肝、腎等器官功能的指標(biāo)異?；蚣又?，并經(jīng)CT證實存在異位血管栓塞）、近期排膠出血、局部黏膜壞死。

（五）產(chǎn)品風(fēng)險分析

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，申請人應(yīng)對產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)實施風(fēng)險管理。

應(yīng)提供α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品上市前對前期風(fēng)險管理活動的評審所形成的風(fēng)險管理報告，此報告旨在說明并承諾：

·風(fēng)險管理計劃已被正確地實施；

·綜合剩余風(fēng)險是可接受的；

·已建立產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應(yīng)用信息收集制度。

產(chǎn)品風(fēng)險管理報告包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制概述的產(chǎn)品風(fēng)險管理資料。至少應(yīng)包括：

1.產(chǎn)品安全特征清單

2.產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單（說明危害、可預(yù)見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系）

3.風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表：對于風(fēng)險管理報告及提交的風(fēng)險管理資料的要求可參考YY/T 0316附件。

下表舉例說明了粘合劑及輔助器械相關(guān)的使用風(fēng)險及用于減少這些已經(jīng)明確風(fēng)險的方法。如果選擇一種替代方法來解決下表中的風(fēng)險，則需要提供充分的依據(jù)來證明替代方法的合理性。

【注】異位栓塞

醫(yī)用粘合劑預(yù)期用于小血管的栓塞治療時主要風(fēng)險是“異位栓塞”。“異位栓塞”是指醫(yī)用粘合劑在非目標(biāo)血管部位所形成的栓塞。醫(yī)用粘合劑在用于血管栓塞治療時，只有當(dāng)所形成的粘合劑凝塊大小與要封堵的靶血管內(nèi)徑相應(yīng)時，所形成的粘合劑凝塊才能成為“血管栓塞”去封堵靶血管。若形成的粘合劑凝塊太小，凝塊并不能封堵靶血管，而是隨著血液一起流動，最終成為“異位栓塞”封堵正常血管；由于這樣的“異位栓塞”可能導(dǎo)致正常組織或器官的功能受損，尤其是導(dǎo)致肺、心、腦血管栓塞，可引起肺栓塞、心梗、腦梗，甚至死亡，具有極大的危險性。若形成的粘合劑凝塊太大，雖然可以達到封堵靶血管的目的，但可能由于粘合劑凝塊太大而引起被封堵部位膨大變形、且使局部血管壁長期受壓而變薄，具有引起血管破裂的隱患。因此如果將醫(yī)用粘合劑作為血管栓塞應(yīng)用，除了需保證粘合劑在血液環(huán)境下具有較快的固化速度外，還必須對如何控制粘合劑凝塊的大小，以避免“異位栓塞”和血管壁變薄情況的發(fā)生做出明確的規(guī)定。

醫(yī)用粘合劑能否成為血管栓塞應(yīng)用的關(guān)鍵在于所形成粘合劑凝塊的大小，能否調(diào)節(jié)控制所形成粘合劑凝塊的大小是該醫(yī)用粘合劑能否作為血管栓塞應(yīng)用的必要條件。由于影響粘合劑凝塊大小的因素較多，包括粘合劑的粘度、固化時間、固化程度（單體的反應(yīng)程度）、“三明治”法栓塞時粘合劑與碘化油等的配比、注射針內(nèi)徑、注射速度、注射劑量、目標(biāo)血管內(nèi)徑大小等。由此，對擬將“血管栓塞”作為適應(yīng)癥的醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品，在申請注冊時除了需要提供作為一般醫(yī)用粘合劑所應(yīng)提交的技術(shù)資料外，必須提交上述影響粘合劑凝塊大小的因素對栓塞治療有效性和安全性影響的研究報告，并根據(jù)研究結(jié)果在使用說明書中給出栓塞治療的詳細(xì)操作說明及相關(guān)警示信息。

（六）產(chǎn)品技術(shù)要求

根據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）的規(guī)定，產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的要求。在此基礎(chǔ)上,申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。產(chǎn)品性能要求及試驗方法均應(yīng)經(jīng)過驗證。

α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品的技術(shù)要求應(yīng)參照標(biāo)準(zhǔn)GB/T 2794、GB/T 16886.1、GB/T 16886.17、GB/T 14233.1、GB/T 14233.2、YY/T 0313、YY/T 0466、YY/T 0681、YY/T 0729等國標(biāo)、行標(biāo)以及產(chǎn)品設(shè)計驗證的結(jié)果與臨床應(yīng)用的相關(guān)報告與文獻來制定。

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括但不局限于以下內(nèi)容：

1.基本信息

應(yīng)給出產(chǎn)品主體膠、改性劑和全部輔料組成、規(guī)格、型號、配套器材與工具的結(jié)構(gòu)組成(建議給出示意圖)、明確各部件的名稱及全部制造材料(通用的化學(xué)名稱、金屬牌號及常用名)、外形、尺寸等。

2.技術(shù)性能

（1）物理性能
   α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑的外觀、裝量、組成成分及其含量、粘度、固化時間、聚合熱、含水量、主體成分的純度、搭接-剪切拉伸承載強度，T-剝離拉伸承載強度，拉伸強度，傷口閉合強度，水中成膜的屈撓性、硬度和脆性等指標(biāo)配套器材與工具的外形尺寸、使用性能等指標(biāo)。

（2）化學(xué)性能

α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑的化學(xué)性能應(yīng)包括酸堿度、重金屬含量、不期望物質(zhì)（甲醛、二氧化碳、五氧化二磷、對苯二酚等）的殘留、固化后單體殘留等指標(biāo)。

配套的器材與工具可選擇酸堿度、重金屬含量、易氧化物、紫外吸收等指標(biāo)。

（3）無菌

（4）熱原

（七）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽

應(yīng)按照《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）編制產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽。

產(chǎn)品說明書除符合6號令要求外還應(yīng)包含以下內(nèi)容：

· 明確包裝內(nèi)容物的組成、材料名稱及規(guī)格等技術(shù)指標(biāo)

· 粘合劑所有組分

· 粘合劑性狀，如顏色、氣味等

· 適用范圍及臨床使用方法相關(guān)的說明

應(yīng)對適用范圍做出規(guī)定并與臨床驗證范圍一致；建議采用如點狀粘合和/或超薄噴涂方式使用本產(chǎn)品，嚴(yán)格控制最大使用劑量。使用方法應(yīng)包括使用前傷口或創(chuàng)面的準(zhǔn)備、涂膠或噴膠的方法、用量、固化時間、使用相關(guān)的注意事項、禁忌癥、警告及不良事件等內(nèi)容的詳細(xì)說明。

· 滅菌方式、有效期

· 對粘合劑技術(shù)特點和如何應(yīng)用于患者的清晰解釋；說明減輕本指導(dǎo)原則風(fēng)險分析報告（表格）中所示風(fēng)險的指導(dǎo)

· 有關(guān)禁忌癥、警示信息、不良反應(yīng)及用于處理已確定的健康風(fēng)險的預(yù)防措施的充分信息

產(chǎn)品禁忌癥應(yīng)明確。嚴(yán)格遵照說明書使用，特別是使用的適用范圍(包括傷口的準(zhǔn)備等)；應(yīng)嚴(yán)格采取預(yù)防措施,避免或杜絕使用不當(dāng)。意外事件的預(yù)防和處理，如發(fā)生意外粘連如何進行組織分離和粘合劑的清除等。例如：

【禁忌癥】

· 該產(chǎn)品不能用于對氰基丙烯酸酯或甲醛過敏者（病人和操作人員）

· 感染部位

· 出血未控制的部位

· 未清創(chuàng)傷口或壞疽或褥瘡引起的傷口

· 粘膜表面或粘膜皮膚交界處（如口腔、嘴唇）傷口

· 毛發(fā)覆蓋的表面、濕傷口或經(jīng)常接觸到體液的部位

· 不清潔傷口、復(fù)雜傷口、不易閉合傷口、有張力傷口（如關(guān)節(jié)部位）、非急性傷口、血運不佳的傷口

· 不能避免粘合劑流到其他部位的傷口，如眼附近傷口流入眼內(nèi)等、深部組織

· 已知有術(shù)前全身感染的患者、未控制糖尿病的患者或其他已知可干擾傷口愈合過程的疾病或情況禁用

· 不適用于大腦表面、中樞和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)的傷口閉合，因為本品會引起組織損傷及疤痕組織的形成從而導(dǎo)致功能失調(diào)

· 用于皮膚傷口的閉合時，不得用于深層或亞表層皮膚

【警示信息】

· 粘合劑僅由已接受過培訓(xùn)的醫(yī)生使用

· 粘合劑對涂有凡士林的皮膚無粘合作用，在需要粘合的組織區(qū)域應(yīng)避免使用凡士林

· 嚴(yán)禁在同一部位多次重復(fù)使用

· 流入傷口內(nèi)的游離膠塊應(yīng)立即取出

· 醫(yī)用粘合劑固化速度很快，能夠粘合大部分人體組織以及許多其他材料，必須確保手術(shù)器械、敷料或手套在使用時不要與粘合劑直接接觸，以免粘附于組織上

· 用于進行靜脈曲張的栓塞治療過程中，可能會發(fā)生粘連從而損壞內(nèi)窺鏡。因此，在應(yīng)用粘合劑之前，應(yīng)先用硅油對內(nèi)窺鏡的活組織檢查管進行沖洗

· 如果完好的皮膚不慎粘合在一起，凡士林或丙酮有助于松解粘合

· 閉合新鮮、邊緣光滑的體表傷口時，避免將本品涂抹于傷口內(nèi)，否則將會影響傷口的愈合

· 使用者須熟知粘合劑的特性

· 產(chǎn)品最大使用量（申請人應(yīng)根據(jù)所做的研究在說明書中說明產(chǎn)品在預(yù)期使用部位的人體最大安全用量）

· 用于皮膚閉合時，聚合反應(yīng)產(chǎn)生的熱量，會使特別敏感的患者（例如兒童及老年患者）在使用的位置可能會出現(xiàn)燒灼感

【意外事件的預(yù)防和處理】

例如，當(dāng)使用預(yù)期用于皮膚局部封閉的粘合劑處理接近眼部的面部傷口時，應(yīng)調(diào)整患者體位以防止粘合劑流入眼中。應(yīng)閉合眼睛并用紗布覆蓋。將凡士林預(yù)防性涂抹在眼周作為機械屏障可有效防止粘合劑流入眼中。在眼周使用輔助傷口閉合器械可導(dǎo)致一些患者眼瞼的意外粘合。某些情況時，需在全麻下進行手術(shù)處理來分開眼瞼。

【不良事件】

· 急性炎癥反應(yīng)

· 過敏反應(yīng)

· 組織壞死

· 用于靜脈曲張的栓塞治療時，可能會發(fā)生異位栓塞（如肺栓塞）

· 用于靜脈曲張的栓塞治療時，壞死/潰瘍導(dǎo)致的出血、菌血癥、發(fā)熱以及慢性瘢痕性食道狹窄

四、名稱解釋

醫(yī)用粘合劑：指符合醫(yī)學(xué)應(yīng)用要求，在臨床用于對同質(zhì)或異質(zhì)機體組織、或機體組織同外來物質(zhì)間進行粘連（接）、具有一定粘性的物質(zhì)。利用醫(yī)用粘合劑可實現(xiàn)組織間粘連（接）、機體中活性組織與非活性組織的粘連（接）、以及機體組織與外來物質(zhì)間的粘連（接）。

五、參考文獻

[1]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第650號）

[2]《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

[3]《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（原國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號）

[4]《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

[5]《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年第14號通告）

[6]Guidance for Industry and FDA Staff Class Ⅱ Special Controls Guidance Document: Tissue Adhesive with Adjunct Wound Closure Device Intended for the Topical Approximation of Skin. November 10, 2010；CDRH FDA.