附件：透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年第7號）.doc

透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料
注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

一、前言

本指導(dǎo)原則旨在為食品藥品監(jiān)管部門對注冊申報(bào)資料的技術(shù)審評提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料的產(chǎn)品注冊申報(bào)提供參考。

本指導(dǎo)原則系對透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料的一般要求，注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)和審評人員的技術(shù)指導(dǎo)性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有其他科學(xué)合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料是指用于面部組織注射填充以糾正皺紋的產(chǎn)品（具體產(chǎn)品的適用范圍根據(jù)各自性能特點(diǎn)及臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行確定）。該類產(chǎn)品的主要組成是經(jīng)化學(xué)交聯(lián)或未經(jīng)化學(xué)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉與水形成的均一相凝膠或凝膠微粒混懸液，可能添加起輔助作用的藥物成分，或者由不可吸收材料制成的微粒。

三、注冊申報(bào)資料要求

注冊申報(bào)資料按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第43號公告《醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求及說明》進(jìn)行提供，尤其注意以下幾方面內(nèi)容：

（一）綜述資料

1.詳述產(chǎn)品作用原理，預(yù)期與人體接觸部位（解剖部位）、接觸方式、作用時(shí)間。

2.詳述產(chǎn)品所用原材料（包括交聯(lián)劑等任何生產(chǎn)過程中加入的成分及預(yù)裝器材等）的公認(rèn)的材料化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、材料理化特性信息、材料商品名（若有）、材料代號（若有）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)的安全性研究資料等。明確其是否醫(yī)用材料，若是，則需提供相應(yīng)的證明性文件或支持性資料；若否，則需說明采用非醫(yī)用材料的理由。若原材料外購，需明確原材料供應(yīng)商并附其資質(zhì)證明文件、供銷協(xié)議、采購標(biāo)準(zhǔn)及驗(yàn)證報(bào)告。若半成品、預(yù)裝器材外購，需明確半成品、預(yù)裝器材供應(yīng)商并附其資質(zhì)證明文件、供銷協(xié)議、采購標(biāo)準(zhǔn)及驗(yàn)證報(bào)告。提供注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證報(bào)告，宜符合現(xiàn)行的《中華人民共和國藥典》。

3.詳述產(chǎn)品性能、結(jié)構(gòu)（提供相應(yīng)圖示）與組成；明確預(yù)期與人體接觸的產(chǎn)品組成部分和材料；明確產(chǎn)品型號規(guī)格間的異同點(diǎn)（同一型號的產(chǎn)品需具有材料、性質(zhì)、結(jié)構(gòu)上的同一性）。明確列出終產(chǎn)品中所有成分以及交聯(lián)劑的化學(xué)名稱（聚合物和交聯(lián)劑需列出化學(xué)結(jié)構(gòu)式）及其含量（注意微粒和溶液需分別列出）。明確注射器、注射針的規(guī)格、數(shù)量、組成材料（牌號），以及其他無菌包裝的組成材料。明確無菌包裝和產(chǎn)品各部分所采用的滅菌方式。分別明確各級包裝的交付狀態(tài)（無菌/非無菌）。明確產(chǎn)品的具體有效期限。提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)（包括注射器等推注工具）圖示。明確針頭的規(guī)格，并給出針頭局部細(xì)節(jié)圖示。

4.提供產(chǎn)品的國內(nèi)外動態(tài)分析情況（包括國內(nèi)外同類產(chǎn)品的上市情況及與申報(bào)產(chǎn)品作用原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、適用范圍等情況的對比）。

（二）研究資料

1.產(chǎn)品性能研究

（1）詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)，提供涉及到的研究性資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。

（2）提供降解周期和降解產(chǎn)物及體內(nèi)代謝情況的相關(guān)研究資料。

（3）提供透明質(zhì)酸鈉（對于交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉提供交聯(lián)前的）分子量和分子量分布的研究資料。

（4）提供產(chǎn)品粘彈性能（包括粘性模量和彈性模量）的研究資料，以及產(chǎn)品粘彈性能與推注力關(guān)系的研究資料。

（5）對于進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉，至少提供：

①交聯(lián)原理、交聯(lián)程度的研究資料和質(zhì)控資料（包括交聯(lián)程度的均一性）；

②殘留交聯(lián)劑的人體代謝途徑，證明交聯(lián)劑殘留量可接受的支持性資料；

③對于交聯(lián)劑去除工藝的描述及其質(zhì)控資料；

④終產(chǎn)品中凝膠粒徑分布的研究資料和質(zhì)控資料；

⑤凝膠達(dá)到膨脹平衡狀態(tài)的顯微鏡照片；

⑥交聯(lián)前透明質(zhì)酸鈉中間品的質(zhì)控資料；

⑦凝膠與添加用于潤滑的非交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉溶液比例的研究資料。

（6）對于添加由不可吸收材料制成的微粒的產(chǎn)品，至少提供：

①微粒尺寸分布及均勻性的研究資料和質(zhì)控資料；

②在體內(nèi)穩(wěn)定存在（包括尺寸、物理性能和化學(xué)性能的穩(wěn)定）的支持性資料；

③提供產(chǎn)品注射植入人體后分散或位移的研究資料，以及需要取出時(shí)難以取出的風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)控制資料及相關(guān)支持性資料。

（7）提供產(chǎn)品使用劑量/頻率的研究資料（從安全性和有效性兩方面考慮），包括單次單處最大用量、單次個(gè)體最大用量和兩次注射的最短間隔時(shí)間的確定依據(jù)及相關(guān)的研究資料。

2.生物相容性評價(jià)研究

需對成品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進(jìn)行評價(jià)。

生物相容性評價(jià)研究資料需包括：

（1）生物相容性評價(jià)的依據(jù)和方法。

（2）產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。

（3）實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證。

（4）對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評價(jià)。

目前根據(jù)GB/T 16886.1-2011，填充在注射器中的凝膠（溶液）需考慮的生物相容性評價(jià)項(xiàng)目包括：細(xì)胞毒性、皮內(nèi)刺激、致敏、遺傳毒性、皮下植入、急性全身毒性試驗(yàn)、亞慢性毒性、熱原（提供對產(chǎn)品中預(yù)期植入人體的材料含材料性熱原的風(fēng)險(xiǎn)分析、控制資料及相關(guān)支持性資料。若無充分證據(jù)證明無材料性熱原，則宜考慮進(jìn)行熱原試驗(yàn)）。注射針需考慮的生物相容性評價(jià)項(xiàng)目包括：細(xì)胞毒性、皮內(nèi)刺激、致敏。如果GB/T 16886.1進(jìn)行了更新，需按照有效的標(biāo)準(zhǔn)版本重新考慮生物學(xué)評價(jià)項(xiàng)目。

若申報(bào)產(chǎn)品中含有全新植入人體的材料成分，需提供該材料適合用于人體使用的相關(guān)支持性資料，包括對長期的生物相容性進(jìn)行評價(jià)，如長期植入后反應(yīng)、慢性毒性、致癌性等。

若涉及生物相容性試驗(yàn)，各項(xiàng)生物相容性試驗(yàn)宜采用樣品原液進(jìn)行。若采用原液進(jìn)行試驗(yàn)不可操作，則進(jìn)行適當(dāng)稀釋/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀釋/浸提比例的依據(jù)。

3.生物安全性研究

明確透明質(zhì)酸鈉制備工藝（動物組織提取法/微生物發(fā)酵法）。對于微生物發(fā)酵法制備的透明質(zhì)酸鈉，需明確所用菌株的類型、來源和其他相關(guān)信息（包括發(fā)酵過程是否使用了動物源性材料）, 提供菌株相關(guān)的安全性資料，提供涉及產(chǎn)品免疫原性/免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分析及控制工藝的描述和驗(yàn)證性資料。對于發(fā)酵過程中使用動物源性材料或由動物組織提取的透明質(zhì)酸鈉，需按照《動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則》提交相關(guān)資料。

對于含有其他同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質(zhì)的產(chǎn)品，生物安全性研究資料還包括以下內(nèi)容：說明組織、細(xì)胞和材料的獲取、加工、保存、測試和處理過程；闡述來源（包括捐獻(xiàn)者篩選細(xì)節(jié)），并描述生產(chǎn)過程中對病毒、其他病原體及免疫原性物質(zhì)去除或滅活方法的驗(yàn)證試驗(yàn)；工藝驗(yàn)證的簡要總結(jié)。

4.滅菌/消毒工藝研究

產(chǎn)品需經(jīng)最終滅菌，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），SAL需達(dá)到10-6，提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

5.產(chǎn)品有效期和包裝研究

提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證報(bào)告（包括產(chǎn)品物理、化學(xué)穩(wěn)定性和包裝密封穩(wěn)定性的驗(yàn)證資料）。不同包裝或容器的產(chǎn)品需分別提供驗(yàn)證資料。對于進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉，產(chǎn)品有效期驗(yàn)證資料中還需包括在不同儲存時(shí)間點(diǎn)的交聯(lián)程度、推擠力等數(shù)據(jù)。

6.臨床前動物試驗(yàn)

如適用，需包括動物試驗(yàn)研究的目的、結(jié)果及記錄。

7.其他資料

對于添加藥品成分的產(chǎn)品，首先需判斷產(chǎn)品是以藥品作用為主還是以醫(yī)療器械作用為主。若產(chǎn)品以藥品作用為主，則宜申報(bào)藥品注冊，不在本文討論的范圍之內(nèi)。若產(chǎn)品以醫(yī)療器械作用為主，則需按照藥械組合產(chǎn)品的相關(guān)法規(guī)文件提供相應(yīng)資料。

注：文中的“研究資料”是指設(shè)計(jì)依據(jù)（包括公認(rèn)的理論支持及由其得出的推論）及試驗(yàn)資料（研究成果的試驗(yàn)驗(yàn)證是否達(dá)到預(yù)期）。注意需考慮試驗(yàn)樣本的代表性和試驗(yàn)方法的可靠性。也可采用提供引用文獻(xiàn)的方式提供試驗(yàn)資料，但需對文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的可信度及引用文獻(xiàn)的適用性進(jìn)行評價(jià)。

“質(zhì)控資料”包括能夠保證生產(chǎn)出的產(chǎn)品可以達(dá)到設(shè)計(jì)要求的控制標(biāo)準(zhǔn)和/或規(guī)范操作，以及驗(yàn)證報(bào)告（為了驗(yàn)證各批次間產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性，需提供至少連續(xù)三批的驗(yàn)證結(jié)果）。

“支持性資料”是指可以支持某一理論或宣稱的研究資料或證明性文件。

（三）生產(chǎn)制造信息

1.詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，包括各種加工工藝、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況及相應(yīng)的驗(yàn)證資料等。

2.有多個(gè)研制、生產(chǎn)場地的，需概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場地的實(shí)際情況。

（四）臨床評價(jià)資料

按照《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》提交臨床評價(jià)資料。進(jìn)口醫(yī)療器械還應(yīng)提供境外政府醫(yī)療器械主管部門批準(zhǔn)該產(chǎn)品上市時(shí)的臨床評價(jià)資料。關(guān)于該類產(chǎn)品臨床評價(jià)及臨床試驗(yàn)的具體原則將另行制定技術(shù)指導(dǎo)原則。

（五）產(chǎn)品技術(shù)要求

1.性能指標(biāo)宜根據(jù)產(chǎn)品特性及透明質(zhì)酸鈉通用要求制定，包括但不限于：

（1）理化性能：外觀、裝量、鑒別（化學(xué)法）、紅外光譜、透明質(zhì)酸鈉含量、pH值、滲透壓、剪切粘度/動力粘度（需有上下限并注明剪切速率，如適用）、特性粘數(shù)（需有上下限，如適用）、重均分子量（需有上下限，如適用）、分子量分布系數(shù)（需有上下限，如適用）、紫外吸收、重金屬含量、乙醇?xì)埩袅?、生產(chǎn)過程中引入的有害化學(xué)助劑殘留量。

（2）免疫原性相關(guān)控制：蛋白質(zhì)含量（發(fā)酵法制備的透明質(zhì)酸鈉0.1%，組織法制備的透明質(zhì)酸鈉0.15%）。

（3）交聯(lián)相關(guān)性能：對于經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉，需對交聯(lián)的相關(guān)性能進(jìn)行要求，如交聯(lián)程度（上下限）、交聯(lián)劑殘留量、粒徑分布。交聯(lián)程度可用其他性能指標(biāo)（如溶脹度）來表征，但需在研究資料中提供該性能指標(biāo)與交聯(lián)程度關(guān)系的支持性資料。

（4）使用性能：推擠力（上下限）。

（5）體外降解性能：體外降解速率的控制指標(biāo)（如不同降解時(shí)間的產(chǎn)品質(zhì)量損失）。

（6）無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、溶血性鏈球菌溶血素（適用于生物發(fā)酵法制備的透明質(zhì)酸鈉）。

（7）對于添加不可降解成分的產(chǎn)品，需對微粒的性能進(jìn)行要求（如粒徑分布、親水性材料微粒的吸水性等）。

（8）添加其他材料成分的需制定相關(guān)要求。例如：在生產(chǎn)過程中加入添加劑、潤滑劑（如游離透明質(zhì)酸鈉）等助劑，需提供其含量要求及檢測方法。

（9）注射針的物理、化學(xué)性能（參見GB 15811）。

2.若注射器作為內(nèi)包裝材料，且為已在境內(nèi)上市的藥品包裝材料，可提交藥品包裝材料注冊證書和采購協(xié)議，否則需在產(chǎn)品技術(shù)要求中制訂相關(guān)理化性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法(可參照GB 15810或相關(guān)國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定）。

3.對于以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，除符合醫(yī)療器械的有關(guān)規(guī)定外，還需在產(chǎn)品技術(shù)要求中制訂藥物定性、定量的技術(shù)指標(biāo)及檢驗(yàn)方法，并在研究資料中明確上述技術(shù)指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)。

4.若有不適用的項(xiàng)目需在研究資料中詳細(xì)說明理由。對于無法在終產(chǎn)品中測定的項(xiàng)目需提供充分理由并在研究資料中提供中間品相關(guān)性能的質(zhì)控資料。

注1：以上技術(shù)性能指標(biāo)主要參考YY/T 0308-2015《醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠》（該標(biāo)準(zhǔn)適用于眼科手術(shù)填充劑、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的潤滑劑和外科手術(shù)的阻隔劑）和YY/T 0962-2014《整形手術(shù)用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠》制定。若有新的適用的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或國家標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布實(shí)施，需滿足行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和國家標(biāo)準(zhǔn)的要求。

注2：YY/T 0308-2015適用于未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉，因此對于交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉，可能無法對終產(chǎn)品進(jìn)行某些性能（如動力粘度、特性粘數(shù)、重均分子量及分子量分布系數(shù)）的測定。

（六）產(chǎn)品說明書

產(chǎn)品說明書需按照《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求制訂，此外需注意：

1.需注明“該產(chǎn)品僅限于在國家正式批準(zhǔn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中由具有相關(guān)專業(yè)醫(yī)師資格的人員，經(jīng)生產(chǎn)廠家或其委托/指定機(jī)構(gòu)的專業(yè)培訓(xùn)并獲得培訓(xùn)合格證書后，嚴(yán)格按照產(chǎn)品使用說明書的要求進(jìn)行使用”。

2.產(chǎn)品適用范圍需與臨床驗(yàn)證過的范圍一致，需明確注射填充的具體解剖部位和適應(yīng)癥。需根據(jù)臨床資料對適應(yīng)癥進(jìn)行申請（如：若臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)僅為糾正鼻唇溝，則需按照糾正鼻唇溝申請而不是鼻唇部皺紋）。填充的解剖部位需與申請的適應(yīng)癥相對應(yīng)。產(chǎn)品適用范圍示例：該產(chǎn)品用于面部真皮組織中層至深層注射以糾正中重度鼻唇部皺紋。

3.產(chǎn)品建議使用劑量/頻率需與技術(shù)支持性資料和臨床資料一致。如果缺乏產(chǎn)品多次注射的支持性資料，則在說明書中明確“本產(chǎn)品進(jìn)行多次注射的安全性未經(jīng)驗(yàn)證”。

4.對于含有微粒的產(chǎn)品，需在產(chǎn)品說明書中說明該產(chǎn)品微粒大?。ㄐ枧c技術(shù)支持性資料一致）。對于最終可吸收產(chǎn)品，需說明多數(shù)患者維持有效的時(shí)間（需與臨床試驗(yàn)中主要有效性指標(biāo)一致）。對于含不可降解成分的產(chǎn)品，提示潛在的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)。

5.需提供臨床所有可能產(chǎn)生的并發(fā)癥及副作用信息，宜包括但不限于：硬結(jié)、瘙癢、疼痛、紅腫、瘀青、淤血、瘀斑、感染、局部炎癥反應(yīng)、形成瘢痕、皮膚侵蝕、壞死、皮膚色素沉著、植入物移位或膨出、結(jié)節(jié)、肉芽腫、形成針眼、不對稱、未達(dá)到預(yù)期糾正效果、過敏等，包括因注射不當(dāng)而可能發(fā)生的面部神經(jīng)損傷、暈厥、致盲等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至死亡。對于臨床試驗(yàn)中涉及的禁忌癥或注意事項(xiàng)需在說明書中給予提示。

6.建議增加警示性文字“本產(chǎn)品不得用于乳房部位注射”。

7.產(chǎn)品有效期、保存運(yùn)輸條件需與技術(shù)支持性資料一致。特別對于以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，宜考慮所含藥品成分對保存運(yùn)輸條件的特殊要求。

8.說明書中不應(yīng)含有宣傳性文字或未提供充分資料支持的內(nèi)容。

9.對于動物組織提取的產(chǎn)品需在說明書中明確取材動物類型和取材部位。

四、參考文獻(xiàn)

[1]GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)

[2]《中華人民共和國藥典》

[3]YY/T 0308-2015《醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠》

[4]YY/T 0962-2014《整形手術(shù)用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠》

[5]《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則》

[6]《動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則》

[7]《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報(bào)資料指導(dǎo)原則》