附件：植入式心臟起搏器注冊技術審查指導原則（2016年修訂版）（2016年第21號）.doc

植入式心臟起搏器注冊技術審查指導原則
（2016年修訂版）

本指導原則旨在指導注冊申請人對植入式心臟起搏器注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對植入式心臟起搏器的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

用于在特殊臨床情況下使用的植入式心臟起搏器，可以不完全適用本指南的要求，但是需在技術文件中說明產(chǎn)品的特征及不適用的理由，并提供相應的證明資料（包括非臨床試驗及臨床試驗等相關資料）證明其安全和有效性。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

本指導原則是國家食品藥品監(jiān)督管理局2010年發(fā)布的《植入式心臟起搏器產(chǎn)品注冊技術審查指導原則》的修訂版。本次修訂主要涉及以下內(nèi)容：（一）按照《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）的要求重新設置章節(jié)。（二）刪除了與《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》不一致的臨床資料的相關內(nèi)容，并刪除了與臨床評價內(nèi)容密切相關的動物試驗內(nèi)容。（三）刪除了軟件相關要求，直接采用《醫(yī)療器械軟件注冊技術審查指導原則》。（四）增加了注冊單元劃分、檢測單元劃分等內(nèi)容。

一、范圍

本指導原則適用于針對心動過緩、改善心功能等治療的植入式心臟電子裝置，其中包括植入式再同步化治療起搏器。電子裝置的除顫功能不適用于本指南。本指導原則中提及的植入式心臟起搏器（以下將植入式心臟起搏器簡稱為起搏器）是指其脈沖發(fā)生器部分，不包括電極導線及附件（密封塞、轉(zhuǎn)矩扳手、引導器、塑形鋼絲等）的要求。按照《醫(yī)療器械分類目錄》，起搏器的管理類別為三類，分類編碼6821。

二、綜述資料

（一）產(chǎn)品描述

制造商應提供關于起搏器的技術說明文件，至少包括以下產(chǎn)品技術特征的說明：

1.描述產(chǎn)品作用機理。

2.對起搏器的結構、電路及工作特性的描述，包括：

（1）起搏器組成結構及工作原理。提供起搏器總體框圖（應體現(xiàn)各單元模塊）、流程圖，簡述各模塊的主要功能及相互關系；應包括正視圖、側(cè)視圖、剖面圖。

（2）起搏特性：可采用的起搏模式（國際通用標識碼）、基本起搏參數(shù)(參見技術要求部分內(nèi)容)。

（3）起搏定時及起搏邏輯時序圖（block diagram and sequential timing diagram）。

（4）能夠說明脈沖輸出及調(diào)控功能實現(xiàn)的電路原理圖，包括輸出波形、輸出極性、脈沖寬度、輸出幅度調(diào)控等。

（5）能夠說明感知及調(diào)控功能實現(xiàn)的電路原理圖，包括輸入網(wǎng)絡、放大、頻帶、感知閾值調(diào)控電路等。

（6）保護電路原理圖：除顫保護電路，干擾脈沖保護電路，饋通濾波電路、奔放保護。

（7）程控通訊電路原理圖。

（8）出廠設置。

（9）物理特性：尺寸、重量等。

（10）描述連接器類型及其滿足的相關標準要求。

（11）信息安全要求:起搏器通過射頻通信技術與遠程監(jiān)護設備進行數(shù)據(jù)交換，遠程監(jiān)護設備通過無線網(wǎng)絡將患者心臟相關數(shù)據(jù)傳送到數(shù)據(jù)服務中心。制造商應提交關于射頻通信安全和數(shù)據(jù)中心、數(shù)據(jù)傳輸、網(wǎng)絡安全方面的風險管理文檔：

①應說明與射頻通信相關的風險及相應的風險控制措施，包括對起搏器和家庭監(jiān)護設備進行未授權的數(shù)據(jù)訪問的風險。

②說明與數(shù)據(jù)中心、數(shù)據(jù)傳輸、網(wǎng)絡安全風險相關的危害分析、控制措施，列明所有可能的網(wǎng)絡安全風險，提供網(wǎng)絡安全控制措施的清單及其理由，說明保證數(shù)據(jù)中心軟件完整性（如不被惡意程序破壞）的控制措施，說明為適合預期使用環(huán)境而采用的網(wǎng)絡安全控制措施（例如用戶身份認證機制、殺毒軟件、防火墻等），并明確軟件運行環(huán)境、系統(tǒng)軟件與支持軟件升級管理等要求。

3.對起搏器植入材料進行描述，如外殼、接頭、黏合劑等。提供材料的類型、來源、成分、商標（如有）、符合的標準（如適用）等。

4.說明電池的特征，包括：

（1）電池類型

（2）電池標稱電壓、電池總?cè)萘俊⒖捎萌萘?、設計容量

（3）電池參數(shù)：起始電壓與內(nèi)阻、放電終了電壓與內(nèi)阻、更換指示時對應的電壓及剩余電能。

（4）不同放電條件下電池放電特征曲線

（5）適應的溫度范圍

5.提供對關鍵組件的規(guī)格和來源的描述，包括電路芯片、絕緣引出端子、數(shù)控及通訊芯片、存儲器、傳感器等關鍵電子元器件。

6.制造商應綜述同類產(chǎn)品的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢,描述本次申報產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品的創(chuàng)新點、相似點和不同點，建議以列表的方式表述，比較的項目應至少包括產(chǎn)品名稱、型號規(guī)格、工作原理、作用機理、起搏器的結構、電路及工作特性、植入材料、電池、關鍵組件、生產(chǎn)工藝等。包括本企業(yè)已經(jīng)上市同類產(chǎn)品或其他企業(yè)已經(jīng)上市的同類產(chǎn)品。

7.對于多種型號規(guī)格的產(chǎn)品應按照上述要求，列表說明各型號之間的異同。

（二）包裝說明

描述有關產(chǎn)品包裝的信息，以及與該產(chǎn)品一起銷售的配件包裝情況，并應說明與滅菌方法相適應的最初包裝的信息。提交產(chǎn)品包裝及滅菌方法的選擇依據(jù)。在宣稱的有效期內(nèi)及運輸條件下,保持包裝完整性的依據(jù)。

（三）適用范圍和禁忌癥

建議參考中華醫(yī)學會心電生理和起搏分會2010年修訂版《植入性心臟起搏器治療-目前認識和建議》及2013年修訂版《心臟再同步治療慢性心力衰竭的建議》。

三、研究資料

（一）產(chǎn)品性能研究

應當提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術要求的研究和編制說明，包括工作原理、結構組成、電池、連接器類型、基本電性能指標、基本功能、特殊功能及與質(zhì)量控制相關的其他指標的確定依據(jù)等，明確所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。如適用的國家標準、行業(yè)標準中有不適用的條款，也應將不適用的條款及理由予以說明。對于特殊功能，應提交詳細資料說明作用機理及起搏器工作原理并驗證準確性。

（二）生物相容性評價研究

植入式心臟起搏器的外殼、接頭等材料直接與人體組織接觸。對于所有與人體直接或間接接觸的材料應進行生物學評價。制造商應提交對植入材料信息的詳細說明，如外殼、接頭、黏合劑等材料的類型、來源、成分、商標（如有）、符合的標準（如適用）等信息。制造商應提交生物學評價資料證明植入材料的安全性。

當起搏器按照制造商指定的用途使用時，制造商應對產(chǎn)品中任何可能與體液接觸的材料釋放的顆粒物質(zhì)數(shù)量進行控制。

對起搏器的生物學評價和釋放顆粒物質(zhì)要求見附錄Ⅰ。

（三）滅菌工藝研究

1.滅菌：制造商應明確滅菌工藝，滅菌方法及其選擇的依據(jù)和滅菌效果的相關資料。

2.殘留毒性：起搏器滅菌使用的方法不應有殘留，如滅菌使用的方法出現(xiàn)殘留，應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料；殘留毒性不應對人體造成影響。如為環(huán)氧乙烷滅菌，其殘留量應不超過10微克/克。

（四）產(chǎn)品有效期

參考《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命指導原則》中對植入醫(yī)療器械貨架有效期的相關要求提供技術文件。

制造商在制定貨架有效期的同時應保證起搏器植入后能保證合理的臨床使用時間。根據(jù)GB16174.1的4.4的要求，制造商至少應提交驗證資料證明在最大貨架有效期時植入后，當起搏器處于隨機文件中制造商公布的標稱使用壽命的工作條件下，能達到其公布的標稱使用壽命。

（五）軟件研究

參照《醫(yī)療器械軟件注冊技術審查指導原則》提交相關軟件資料，起搏器屬于高風險產(chǎn)品,軟件安全性級別應定義為C。

四、生產(chǎn)制造信息

（一）生產(chǎn)工藝

應當明確生產(chǎn)加工工藝?？刹捎昧鞒虉D的形式。注明關鍵工藝和特殊工藝，并說明其過程控制點。明確生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質(zhì)的控制情況。

（二）生產(chǎn)場地

應當明確生產(chǎn)場地，如有多個研制、生產(chǎn)場地、應當概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

五、臨床前動物實驗與臨床評價

臨床前動物實驗的要求與臨床評價的具體要求另作規(guī)定。

六、產(chǎn)品風險分析資料

植入式心臟起搏器，作為風險等級高的有源植入式醫(yī)療器械，風險管理對保證器械的安全有效是至關重要的。制造商應在起搏器的研制階段，對產(chǎn)品的有關可能的危害及產(chǎn)生的風險進行估計和評價，并有針對性地實施了降低風險的技術和管理方面的措施，對所有剩余風險進行評價，達到可接受的水平。

1.對于各種可能的危險，應建立有關危險控制和傷害可能性評估、設計分析和試驗研究的文件。制造商應參照YY/T 0316—2008建立植入式心臟起搏器風險管理文檔，風險管理文檔應包括：風險管理計劃，包括風險管理可接受度準則；風險管理報告。

2.風險管理活動要求應貫穿于植入式心臟起搏器的整個生命周期，因此，并非只有在產(chǎn)品上市前需要考慮風險管理，對于上市后的產(chǎn)品，仍然需要進行生產(chǎn)和生產(chǎn)后的風險管理，制造商至少要建立以下程序文件來保證風險管理的持續(xù)性：不合格品控制程序；設計或者工程變更控制程序；市場監(jiān)督和反饋處理程序，以便從不同來源收集信息如使用者、服務人員、培訓人員、事故報告和顧客反饋；糾正和預防措施程序；起搏器上市后制造商對起搏器風險管理程序及內(nèi)容進行的任何更改都需要形成文件。

3.與起搏器相關的具體風險管理內(nèi)容見附錄Ⅱ。

七、注冊單元和檢測單元的劃分原則

（一）單腔、雙腔起搏器可作為同一注冊單元，植入式再同步化治療起搏器應單獨作為一個注冊單元。

（二）全新設計及植入方式的起搏器應劃分為不同的注冊單元。

（三）不同的連接器可作為同一注冊單元，但應分別檢測，分別進行臨床評價。

（四）MRI兼容與非MRI兼容使用的起搏器應劃分為不同的注冊單元。

（五）電池類型不同劃分為不同注冊單元。

（六）當起搏器滿足以下基本條件時可作為一個注冊單元:相同的設計結構、相同的混合電路、相同植入材料、相同的關鍵元器件 （電池、電路芯片、絕緣引出端子、數(shù)控及通訊芯片、存儲器、傳感器等）、一致的工作特性 。

八、產(chǎn)品技術要求

（一）相關標準

我國現(xiàn)行有效的起搏器的相關標準是GB 16174.1—1996《心臟起搏器 第1部分：植入式心臟起搏器》、YY/T 0491—2004《心臟起搏器第三部分植入式心臟起搏用的小截面連接器》、GB/T 19633—2005《最終滅菌的醫(yī)療器械的包裝》。鑒于ISO14708.1—2000和ISO 14708.2—2005正在轉(zhuǎn)化中，本指導原則的編制考慮了以上兩個標準。

（二）相關內(nèi)容

產(chǎn)品技術要求應當包括以下內(nèi)容：起搏器物理特性和結構的描述；起搏器的基本電性能指標和基本功能，特殊功能；應以附錄的形式給出與關鍵原材料名稱（至少包括與人體接觸的材料）、來源及牌號、符合的標準（如適用）、產(chǎn)品及關鍵部件結構圖（含剖視圖、正視圖、側(cè)視圖）、生產(chǎn)工藝流程圖及關鍵工序、關鍵元器件；起搏器的起搏模式、出廠設置；貨架有效期；軟件名稱、型號、版本；產(chǎn)品應無菌及滅菌相關的要求和試驗方法；細菌內(nèi)毒素應不超過20EU/件的要求和試驗方法；環(huán)氧乙烷殘留量及其他應寫入技術要求的內(nèi)容等。

（三）性能指標和特性

1.基本電性能指標，主要包括：起搏模式；脈沖幅度(V)；

脈寬(ms)；基本頻率(ppm) 、磁頻率、干擾脈沖頻率（噪聲轉(zhuǎn)換）、上限跟蹤頻率；感知靈敏度(mV)；感知不應期(ms)、起搏不應期(ms)；逸搏間期(ms)；輸入阻抗(Ω)；房室間期AVI(ms) ；室后房不應期PVARP；室間間期(ms)；空白期(ms)等。

制造商應當對上述參數(shù)進行測試并提交測試方法確定的依據(jù)。測試時需至少對每一種電性能指標的最小值、中間值和最高值進行測試（如適用）。對于雙腔或三腔的起搏器，心房和心室的性能都應進行測試。

測試需要在37℃±2℃溫度環(huán)境下進行，連接一個500±1%歐姆的負載，并設置為制造商推薦的標準設置。

2.基本功能，包括：電池余量指示 、除顫保護、防奔放、磁鐵反應、緊急起搏模式、程控與遙測、PMT（起搏器介導性心動過速）預防和抑制功能、安全起搏功能等。

制造商應當對起搏基本功能指標進行測試，并提交測試方法的確定依據(jù)。制造商需對負荷、溫度和電池電量最壞組合條件下的電性能指標進行測試分析。

3.特殊功能，例如：頻率自適應功能、頻率適應性房室間期、心房、心室自動閾值管理、起搏自動閾值測試、自動模式轉(zhuǎn)換、頻率滯后、頻率平滑功能、頻率驟降反應、自動感知、睡眠頻率靜息頻率、自身房室傳導優(yōu)先、自適應同步化優(yōu)化、核磁（MRI）兼容、多點起搏、心衰預警、房性心律失常干預、睡眠呼吸暫停監(jiān)測、遠程監(jiān)護功能等。

對制造商標稱的起搏器特殊功能和特性參數(shù)進行驗證試驗是制造商的責任。制造商需對標稱的特殊功能按照其規(guī)范的試驗要求和方法進行，并在申報時提供相關資料和結果。需要臨床證據(jù)證明功能準確性的應同時提交臨床評價資料。

（四）標記

1.脈沖發(fā)生器的標記必須符合GB16174.1—1996中4.6.1的要求，永久性的、清晰的標注制造商的名稱、地點、型號、序列號、最主要起搏模式（見GB16174.—1996的附錄A）以及下列內(nèi)容：

如果有一個以上輸入/輸出連接器端口，則每個連接器應根據(jù)下列內(nèi)容識別：心室端口標記“V”、心房端口標記“A”、如適用，標記“S”確認感知端口。

2.脈沖發(fā)生器的無損傷識別：必須符合GB16174.1—1996的4.6.2的要求。

3.植入式脈沖發(fā)生器應具有一個代碼（應符合ISO14708.2—2005的要求）。

（五）連接器

1.起搏器采用的IS-1連接器應符合YY/T 0491—2004標準的要求。及ISO14708.1—2000 中23.6的要求；起搏器采用的IS-4連接器應符合ISO27186—2010標準的要求。

2.如采用非IS-1、IS-4的特殊連接器，并應提交對該連接器的設計參數(shù)、尺寸的詳細描述，并且應制定對該特殊連接器的技術指標要求和試驗方法，需要同時提交對試驗方法的驗證資料。對于密封性，應描述連接器密封的原理，并提供模擬實際使用條件下對連接器密封性和防腐蝕性的驗證資料。

（六）對環(huán)境影響的防護

應確保起搏器在正常操作、運輸、存儲和臨床使用的環(huán)境條件下能夠達到制造商標稱的技術指標。

1.對環(huán)境應力的防護要求

應按照GB16174.1—1996中5.1.2、5.2.2、5.3.2規(guī)定的方法對起搏器進行振動試驗（機械力防護）、沖擊試驗、溫度循環(huán)試驗。完成測試程序并重新激活植入式脈沖發(fā)生器后，植入式脈沖發(fā)生器的參數(shù)（見GB16174.1—1996中4.4.5h）1）～6）的要求）應與制造商標稱的數(shù)值一致。對機械力的防護、沖擊試驗建議滿足ISO14708.2—2005的要求。

2.避免因大氣壓變化造成的損壞：應滿足ISO14708.2—2005的要求。

（七）對非離子電磁輻射的防護

應滿足ISO14708.2—2005的要求，其中強靜磁場抗擾度，建議測試條件為50mT。

（八）其他

避免對患者造成熱傷害、外部物理特性造成對患者或使用者傷害的防護、對釋放或發(fā)出的電離輻射的防護、對非預期作用的防護、由外部除顫器造成損壞的防護、對大功率電場直接作用于患者引起變化的防護、對混合醫(yī)療引起變化的防護、電流對患者造成傷害等應滿足ISO14708.2—2005的要求。

（九）隨機文件

應滿足GB16174.1—1996、ISO 14708.1—2000、ISO 14708.2—2005的要求。

（十）包裝

應滿足GB16174.1—1996、ISO 14708.1—2000、ISO 14708.2—200、GB/T19633—2005的要求。

九、硬件可靠性

心臟起搏器脈沖發(fā)生器部分的硬件主要由電路模塊、電池、金屬密封外殼和內(nèi)含電極連接器的高分子材料頂蓋等部件組成。制造商提供的硬件可靠性評價材料應從設計分析、過程控制和試驗驗證等方面說明各主要部件及產(chǎn)品的可靠性。對于封裝工藝的可靠性評價，制造商可以根據(jù)本產(chǎn)品實際采用的零部件、材料和封裝工藝，從設計分析、過程控制和可靠性試驗結果等方面說明該封裝工藝的可靠性；如果起搏器廠家所使用某些部件（如電池）是外購的，可以引用部件供應商的有關可靠性評價材料作為該部件可靠性評價的依據(jù)；有關電路模塊的可靠性分析和預測，建議參考國際的相關標準進行。為了提高預測的可信度，電路模塊中選用的主要零部件都應有供應商提供的可靠性數(shù)據(jù)。對于少數(shù)無法從供應商獲取可靠性數(shù)據(jù)的零部件，可由起搏器制造商通過加速壽命試驗取得數(shù)據(jù)或引用來自文獻的試驗結果和/或數(shù)據(jù)；提交證據(jù)說明起搏器不會發(fā)生停振的風險。

建議制造商對起搏器脈沖發(fā)生器整機（包括組件，如果其組件也適用）進行可靠性試驗，試驗及分析應該能證明起搏器制造商標稱的預期使用壽命和起搏器的故障率。對試驗結果和/或文獻進行的數(shù)據(jù)分析為該設備提供預測的故障率。

脈沖發(fā)生器電路和整機的可靠性試驗除應滿足指導原則中有關環(huán)境應力防護功能條款的要求外，還應考慮進行加速壽命試驗或壽命試驗。有關電路模塊的加速壽命試驗和結果分析方法，建議參考國際的相關標準進行。

制造商所遞交的加速壽命試驗或壽命試驗報告應包括試驗材料和方法、數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析方法、結果和討論等較完整的內(nèi)容。

十、電池

根據(jù)GB16174.1的要求，制造商應在隨機文件中給出電池耗盡指標，并按GB16174.1附錄C標明電池耗盡指標的特性變化。并且植入式脈沖發(fā)生器必須提供至少一個電源指示，用于警告建議更換時間。

GB16174.1中并沒有給出對起搏器壽命驗證的試驗要求和方法。制造商應當提供相關的設計分析驗證文件，設計分析驗證文件應包括計算方法、計算數(shù)據(jù)和相關測試實驗的數(shù)據(jù)結果。起搏器的延長服務期（PSP）應該根據(jù)制造商指定的條件確定，但必須至少為3個月。

計算最大內(nèi)部耗用電流條件時的預計使用壽命，脈沖發(fā)生器的設置應盡量接近表1中的數(shù)值。設置植入式脈沖發(fā)生器的脈幅設置應盡量為第一次計算時選擇的脈幅的兩倍，并重復進行以上計算。

表1確定預計使用壽命時的設置

通過計算建議更換時間之前（植入式脈沖發(fā)生器在制造商指定的條件下工作）可利用的電源容量與延長服務期（植入式脈沖發(fā)生器在制造商指定的條件下工作）內(nèi)可利用的電源容量之和來計算電源的有效電容量。制造商應提交電池的放電曲線特性資料和對電池性能的驗證資料。電池性能包括：開路電壓、建議更換時間（RRT）、服務終止（EOS）電壓、有效容量、電池內(nèi)阻數(shù)據(jù)等。

十一、名詞解釋

基本術語：GB16174.1中的術語適用于本指導原則。

風險管理：用于風險分析、評價、控制和監(jiān)視工作的管理方針、程序及其實踐的系統(tǒng)運用。

貨架有效期：制造商能保證起搏器用于適當?shù)念A期用途的存儲期限或時期。

延長服務期（PSP）：超過建議的更換時間后，植入式脈沖發(fā)生器繼續(xù)保持制造商指定的原有功能，延長基本的慢些心律失常起搏，這一時期稱為延長服務期。

服務終止（EOS）：指延長服務期結束的時間，此后無法確保設計的規(guī)格性能。

建議更換時間（RRT）：植入式脈沖發(fā)生器的電源指示到達制造商設定的狀態(tài)時，建議更換。（該指示標明已進入延長服務期。）

電池可用容量：在“服務終止”之前植入式脈沖發(fā)生器能從電源電化學能量中使用的那一部分容量。

附錄Ⅰ

生物效應

一、植入材料的生物學評價

制造商可參考《關于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）出具《生物學評價報告》。

（一）關于《生物學評價報告》

報告中應包括化學分析數(shù)據(jù)和毒性數(shù)據(jù)，應提供來源于供應商的材料成分、規(guī)格和對起搏器的所有接觸材料的定性和定量信息。此外，還應提供試驗的所有的方法、結果和控制材料，以便于對研究的結論進行獨立的評估。試驗浸提的方法應詳細描述，如果從提取物中獲得了毒性反應，則接下來應該進行對提取物的化學分析以確定毒性化合物的成分。

如果制造商在《生物學評價報告》說明一種材料已經(jīng)在目前市售的起搏器上使用了很長一段時間，可要求不進行生物相容性試驗。制造商有責任提供足夠的理由和證據(jù)證明不需要進行進一步生物相容性試驗。制造商可以以出版物或其他合法資料的形式提交可用的信息和數(shù)據(jù)，這些出版物和資料必須能夠證明在與本附錄的生物學試驗同樣或等價的試驗中該材料是無害的。制造商需要對所有可能會影響生物相容性試驗結果的擬上市產(chǎn)品的所有配方、制造或處理（包括滅菌）方法的改變進行確認。

（二）《生物學評價報告》中的生物學評價試驗可參考以下內(nèi)容進行：

1.試驗原則

應當考慮滅菌對于起搏器材料和潛在的可濾出物的影響，以及因滅菌可能產(chǎn)生的毒性副產(chǎn)品。生物相容性試驗應當對經(jīng)滅菌后最終產(chǎn)品或代表性樣品上進行。滅菌后的最終產(chǎn)品和來自滅菌最終產(chǎn)品的可濾出材料的化學分析應在毒性試驗之前進行。采用幾種材料的應分別進行生物學試驗。

2.試驗要求及項目

生物相容性試驗應依照GB/T 16886系列標準進行。起搏器屬和組織接觸體內(nèi)永久植入器械。對起搏器應進行但不限于以下試驗：

（1）細胞毒性試驗

采用細胞培養(yǎng)技術測定材料和材料提取物對細胞引起的細胞溶解（細胞死亡）、細胞生長抑制和其他毒性作用。實驗宜采用敏感的MTT法，要求毒性評價不大于2級。

（2）致敏試驗

采用諸如豚鼠最大化試驗評估材料的致敏可能性。要求無致敏反應。

（3）植入試驗

用外科手術法，將最終產(chǎn)品或樣品植入預定植入部位或組織內(nèi)，在肉眼大體觀察和顯微鏡檢查下，評價對活體組織的局部病理作用。植入試驗應采用陰性對照品。植入時間至少12周。

（4）遺傳毒性試驗

采用哺乳動物和非哺乳動物的細胞培養(yǎng)或其他技術測定由起搏器材料和/或其浸提液引起的基因突變、染色體結構和數(shù)量的改變、以及DNA或基因的其他毒性。

遺傳毒性宜采用AMES試驗和小鼠淋巴瘤基因突變試驗。如果以上兩個試驗出現(xiàn)陽性結果時可以進一步采用動物體內(nèi)試驗如小鼠骨髓細胞微核試驗。

（5）皮內(nèi)刺激試驗

測定材料浸提液的局部刺激作用。刺激計分應不超過1.0。

（6）全身急性毒性試驗

測定材料浸提液對動物的全身急性毒性反應。應選用靜脈注射法。不應觀察到全身急性毒性反應。

（7）亞慢性毒性試驗

測定材料浸提液對動物的全身亞慢性毒性反應。應選用靜脈注射法、腹腔注射法或皮下注射法。不應觀察到全身亞慢性毒性反應。

（8）熱原試驗

根據(jù)相關標準的要求進行。起搏器應符合無熱原要求。

二、顆粒物質(zhì)的釋放

制造商應提供證明資料和結果或通過進行型式檢測證明起搏器與體液接觸的材料不釋放超過以下規(guī)定的顆粒物質(zhì)。通過下述試驗驗證產(chǎn)品是否符合要求。

（一）試驗方法

在無菌條件下將起搏器從一次性包裝中取出。將起搏器浸入鹽溶液中，(鹽溶液濃度約9g/l，并適于注射)，裝在一個中性玻璃容器中。鹽溶液的體積（毫升）是可植入部分表面積（cm2）數(shù)值的5±0.5倍。容器用玻璃塞封閉，在37℃±2℃環(huán)境下保持8到18小時，整個過程中不停攪動溶液。必須使用同批鹽溶液制備同樣容積的參考樣品，以同樣的方法保持并攪動。使用合適測量顆粒大小的儀器（例如應用光阻原理的儀器）比較測試標本和參考樣本槽中的液體。

（二）試驗結果確認

如果與參考樣品相比，測試標本中大于5.0μm的顆粒不超過100個/ml，大于25μm的顆粒不超過5個/ml，則可以確認符合要求。

附錄Ⅱ

風險管理

起搏器的設計應能夠保證，當單個元件、部分或軟件發(fā)生故障時，不會引起不能接受的危險。應對由單個故障條件引起的，并與設備各功能有關的危害需加以識別。對于每種危險，其產(chǎn)生傷害的可能性都應進行評估，要考慮各種危險控制，以及對各故障條件引起的傷害可能性進行評估。

一、心臟起搏器在設計開發(fā)中的風險管理

（一）在心臟起搏器設計開發(fā)的可行性評審階段，應對心臟起搏器所有的可能的風險進行識別，并初步擬定風險控制措施。該階段的風險分析結果需作為產(chǎn)品設計輸入的一部分。

該階段風險識別的方法是：

1.根據(jù)心臟起搏器的預期用途和安全性特征，識別出可能的風險;

2.分析在正常和故障兩種條件下，與心臟起搏器有關的已知或可預見的危害文件，估計每個危害處境的風險

3.分析心臟起搏器的可能生物學危害，并評估它的風險。

（二）在心臟起搏器的系統(tǒng)架構評審，或者是設計開發(fā)圖紙評審階段，應進行風險管理活動。該階段風險管理的方法可以采用DFMEA（Design Failure Mode and Effect Analysis）、PHA、FTA、HAZOP或者HACCP的方法，針對設計零件或系統(tǒng)模塊可能產(chǎn)生的風險進行分析。

二、心臟起搏器在生產(chǎn)中的風險管理

在心臟起搏器的生產(chǎn)工藝評審階段，應進行風險管理活動。該階段風險管理的方法可以采用PFMEA （Process Failure Mode and Effect Analysis）、PHA、FTA、HAZOP或者HACCP的方法， 從產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程，對于每一加工步驟，列出可能的故障模式并分析它們對患者或操作者的危害。

三、與起搏器特性相關的風險

制造商應從起搏器的診斷功能、起搏特性、輸入、輸出、安全特性、偶然因素、印刷電路板等方面對起搏器的可能出現(xiàn)的風險進行判別。分析可能導致產(chǎn)品風險的硬件/組件、軟件可能的故障模式，并制定解決的措施。以下是對心臟起搏器可能風險的舉例但并不受以下內(nèi)容的限制：輸送的脈幅或脈寬自編程值下降超過可接受范圍；過度感知/欠感知；不適當?shù)钠鸩l率；過度電流輸送到心臟可導致錯誤起搏治療、處方或臨床干預的誤導性信息；由于特殊算法失效或者兩個或多個算法相互作用導致的輸出意外減少；在選取時間內(nèi)（如3秒）沒有開始輸送被標記為應急用途的治療；意外禁用起搏治療 （模式轉(zhuǎn)換、安全起搏、頻率失控保護等）或者互鎖（上限頻率大于下限頻率等）；意外輸送旨在終止心動過速的治療；沒有輸送所需要的旨在終止心動過速的治療。

四、與起搏器相關的潛在危險

以下列出了起搏器常見的潛在危險，但并不受以下危險的限制：

（一）產(chǎn)品產(chǎn)生的能量危險

如：電能，過高的漏電流會對患者產(chǎn)生危險；熱能，引起人體組織過熱或?qū)е聼齻浑姶艌?，起搏器向外輻射的電磁場影響其他醫(yī)療器械；錯誤輸出，不能正確起搏或?qū)е禄颊邆蛩劳?；電極導線不能輸送超過需要的電流造成患者傷害等。

（二）由使用產(chǎn)品引起的生物危險

如：非無菌起搏器導致患者感染或死亡；植入材料生物不相容性；對心臟或主要血管的損傷；由于廢物或裝置處置引起的污染等。

（三）工作/儲存環(huán)境引起的危險

如：由于靜電放電引起起搏器故障導致患者損傷；電磁干擾會導致起搏器誤動作在規(guī)定的溫度和濕度范圍外儲存/工作的可能；因碰撞、自由跌落或振動引起的意外機械損傷；材料不能保持生物穩(wěn)定性，植入材料在產(chǎn)品壽命期內(nèi)出現(xiàn)降解；傳輸?shù)臄?shù)據(jù)發(fā)生破壞，導致錯誤的感知、起搏和程控，必須保證傳輸信息和命令的準確等。

（四）與使用裝置相關的危險

如：錯誤操作；標簽不足或不正確；技術規(guī)范不完善；警告信息不全或不恰當；培訓（材料可用性、要求等）；與成功完成預定的醫(yī)療手術所必要的其他裝置、產(chǎn)品等不兼容等。

（五）由于裝置維護和老化引起的危險：

如：無法指示裝置壽命終止；包裝不合適性使裝置受到污染、劣化、損壞等的保護等。