附件：D-二聚體測(cè)定試劑（免疫比濁法）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2018年第9號(hào)）.doc

D-二聚體測(cè)定試劑（免疫比濁法）
注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)D-二聚體測(cè)定試劑（免疫比濁法）注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)D-二聚體測(cè)定試劑（免疫比濁法）的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿(mǎn)足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

從方法學(xué)考慮，在本文中D-二聚體測(cè)定試劑是指以膠乳凝集免疫比濁法為基本原理，利用全自動(dòng)、半自動(dòng)凝血分析儀；全自動(dòng)、半自動(dòng)生化分析儀或分光光度計(jì)，在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室對(duì)人體血漿樣本中D-二聚體含量進(jìn)行體外定量分析的試劑。依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)），D-二聚體測(cè)定試劑管理類(lèi)別為二類(lèi)，分類(lèi)代號(hào)為6840。

本指導(dǎo)原則不適用于：

（一）單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)的D-二聚體校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。

（二）免疫比濁法原理之外的其他D-二聚體測(cè)定試劑盒。

二、注冊(cè)申報(bào)材料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性方面的說(shuō)明、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)以及同類(lèi)產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）的相關(guān)要求，下面著重介紹與D-二聚體測(cè)定試劑預(yù)期用途有關(guān)的臨床背景情況。

D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子ⅩⅢ交聯(lián)后，經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，能夠反映體內(nèi)的凝血功能和纖溶活性，是機(jī)體高凝狀態(tài)、血栓形成、繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的指標(biāo)。在深靜脈血栓、肺栓塞、彌散性血管內(nèi)凝血、重癥肝炎等疾病中水平升高，以及溶栓治療后均可見(jiàn)D-二聚體水平升高，可作為溶栓治療的有效觀(guān)察指標(biāo)。由于具有極高的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值，臨床上已經(jīng)將D-二聚體陰性作為排除肺栓塞（pulmonary embolism，PE）、深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）形成的重要依據(jù)。

（二）主要原材料的研究資料（如需提供）

主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證研究資料；質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的原料選擇、制備、定值過(guò)程及試驗(yàn)資料；校準(zhǔn)品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實(shí)驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示。

2.反應(yīng)原理介紹。

3.檢測(cè)方法的介紹：含樣本采集、標(biāo)準(zhǔn)品和質(zhì)控品、測(cè)試步驟、結(jié)果計(jì)算等。

4.反應(yīng)體系研究：含樣本采集及處理、樣本要求（抗凝劑的選擇）、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件（波長(zhǎng)、溫度、時(shí)間等）、校準(zhǔn)方法（如有）、質(zhì)控方法等的研究資料。

5.不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。

（四）分析性能評(píng)估資料

企業(yè)應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對(duì)試劑盒進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。進(jìn)行至少三個(gè)批次的驗(yàn)證。對(duì)于D-二聚體測(cè)定試劑，建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究。

1.精密度

1.1重復(fù)性

在重復(fù)性條件下，對(duì)不同濃度的樣品分別重復(fù)測(cè)定10次，計(jì)算10次測(cè)定結(jié)果的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD），根據(jù)公式（1）得出變異系數(shù)（CV），結(jié)果均應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。

1.2批間差

用質(zhì)控血漿（正常血漿和異常血漿）分別測(cè)試3個(gè)不同批號(hào)的試劑，每個(gè)批號(hào)測(cè)試10次，分別計(jì)算兩個(gè)水平測(cè)量值的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD），按公式（1）計(jì)算變異系數(shù)（CV）。

2.準(zhǔn)確度

按以下優(yōu)先順序選擇準(zhǔn)確度性能評(píng)估方法：

2.1相對(duì)偏差

2.1.1用可用于評(píng)價(jià)常規(guī)方法的參考物質(zhì)/有證參考物質(zhì)（CRM）對(duì)試劑進(jìn)行測(cè)試，重復(fù)檢測(cè)3次，取測(cè)試結(jié)果均值（M），按公式（2）計(jì)算相對(duì)偏差（B）。如果3次結(jié)果都符合要求，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不合格，即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合要求，則應(yīng)重新連續(xù)測(cè)試20次，并分別按照公式（2）計(jì)算相對(duì)偏差，如果大于等于19次測(cè)試的結(jié)果符合要求，則準(zhǔn)確度符合企業(yè)規(guī)定要求。

B=（M-T）/T…………………….（2）

式中：M—測(cè)試結(jié)果均值；

T—有證參考物質(zhì)標(biāo)示值，或各濃度人源樣本定值。

注：首選國(guó)家參考物質(zhì)，如無(wú)國(guó)家參考物質(zhì)再選用國(guó)際參考物質(zhì)。

2.1.2對(duì)企業(yè)參考品進(jìn)行檢測(cè)

用定值的企業(yè)參考品對(duì)試劑進(jìn)行測(cè)試，重復(fù)檢測(cè)3次，取測(cè)試結(jié)果均值（M），按公式（2）計(jì)算相對(duì)偏差（B）。如果3次結(jié)果都符合要求，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不合格，即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合要求，則應(yīng)重新連續(xù)測(cè)試20次，并分別按照公式（2）計(jì)算相對(duì)偏差，如果大于等于19次測(cè)試的結(jié)果符合要求，則準(zhǔn)確度符合企業(yè)規(guī)定要求。

2.2比對(duì)實(shí)驗(yàn)

參考《體外診斷試劑分析性能評(píng)估（準(zhǔn)確度—方法學(xué)比對(duì)）技術(shù)審查指導(dǎo)原則》及CLSI的EP9—A2《用患者樣本進(jìn)行方法比對(duì)及偏倚估：批準(zhǔn)指南——第二版》進(jìn)行準(zhǔn)確度評(píng)估。

方法：用不少于40個(gè)覆蓋檢測(cè)濃度范圍內(nèi)不同濃度的人源樣品，以生產(chǎn)企業(yè)指定的試劑作為比對(duì)方法，每份樣品按待測(cè)試劑及比對(duì)試劑的操作方法分別檢測(cè)。線(xiàn)性回歸計(jì)算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)（r）、斜率及偏差，結(jié)果應(yīng)符合企業(yè)規(guī)定要求。

2.3回收實(shí)驗(yàn)

參考《體外診斷試劑分析性能評(píng)估（準(zhǔn)確度—回收實(shí)驗(yàn)）技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號(hào)）要求完成準(zhǔn)確度評(píng)估。

方法：選擇接近參考區(qū)間的常規(guī)檢測(cè)樣本，分為體積相同的3—4份，在其中2—3份樣本中加入不同濃度相同體積的待測(cè)物標(biāo)準(zhǔn)液制備待回收分析樣本，加入體積小于原體積的10%，制成2—3個(gè)不同濃度的待回收分析樣本，計(jì)算加入的待測(cè)物的濃度。在另一份樣本中加入同樣體積的無(wú)待測(cè)物的溶劑，制成基礎(chǔ)樣本。用待評(píng)價(jià)系統(tǒng)對(duì)待回收分析樣本和基礎(chǔ)樣本進(jìn)行測(cè)定，通常對(duì)樣本進(jìn)行3次重復(fù)測(cè)定，計(jì)算均值，取其均值進(jìn)行下述計(jì)算。

數(shù)據(jù)處理及結(jié)果報(bào)告：

用公式（3）計(jì)算回收率：

式中：R—回收率；

V—加入待測(cè)物標(biāo)準(zhǔn)液的體積；

V0—基礎(chǔ)樣本的體積

C—基礎(chǔ)樣本加入待測(cè)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)后的檢測(cè)濃度；

C0—基礎(chǔ)樣本的檢測(cè)濃度；

Cs—待測(cè)物標(biāo)準(zhǔn)液的濃度。

3.線(xiàn)性

建立試劑線(xiàn)性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測(cè)的樣本相似。在濃度梯度的選擇上，應(yīng)使用具有溯源性的具有濃度差的樣本，或經(jīng)上一級(jí)方法或臨床已注冊(cè)上市的試劑盒驗(yàn)證其測(cè)值真實(shí)性的樣本，樣本濃度應(yīng)適當(dāng)覆蓋其線(xiàn)性范圍。線(xiàn)性范圍不得窄于企業(yè)預(yù)期的測(cè)定范圍。用接近D-二聚體測(cè)試區(qū)間上限的高濃度樣品和緩沖液稀釋成至少5個(gè)稀釋濃度（xi）；每個(gè)稀釋濃度測(cè)試3次，分別求出測(cè)定結(jié)果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測(cè)定結(jié)果均值（yi）為因變量求出線(xiàn)性回歸方程。按公式計(jì)算線(xiàn)性回歸的相關(guān)系數(shù)（r）。不強(qiáng)制要求企業(yè)對(duì)線(xiàn)性范圍內(nèi)的偏差進(jìn)行分段評(píng)估，如不分段，各濃度的相對(duì)偏差應(yīng)≤±10%。如分段，則分界點(diǎn)設(shè)置不宜過(guò)高，高于分界點(diǎn)的濃度相對(duì)偏差應(yīng)≤±10%，低于分界點(diǎn)的濃度絕對(duì)偏差應(yīng)不高于分界點(diǎn)濃度的±10%。

目前，國(guó)內(nèi)外廠(chǎng)家的線(xiàn)性區(qū)間一般為0.5—30μg/mL（DDU單位）或0.2—4μg/mL（FEU單位）。

4.特異性

4.1溶血（血紅蛋白）、脂血（甘油三酯）、黃疸（膽紅素）、類(lèi)風(fēng)濕因子等干擾因素對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。

4.2樣本中其他可能干擾試劑反應(yīng)的物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。

4.3資料中所提到的干擾物質(zhì)，其干擾程度均不應(yīng)使用模糊的描述方式，而應(yīng)細(xì)化到干擾量，并提供相應(yīng)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)予以支持。

5.校準(zhǔn)品及質(zhì)控品

參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計(jì)算相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料。同時(shí)，應(yīng)對(duì)校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的賦值結(jié)果的瓶?jī)?nèi)均勻性、瓶間均勻性，以及其賦值結(jié)果的準(zhǔn)確度進(jìn)行評(píng)價(jià)。如校準(zhǔn)品或質(zhì)控品的基體不同于臨床常用樣本類(lèi)型，還應(yīng)提交校準(zhǔn)物質(zhì)互換性的相關(guān)研究資料。

6.其他需注意問(wèn)題

6.1對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供如產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)【適用機(jī)型】項(xiàng)中所列的所有適用機(jī)型的性能評(píng)估資料。

6.2如注冊(cè)申請(qǐng)中包含不同的包裝規(guī)格，需要對(duì)不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行的上述項(xiàng)目評(píng)估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說(shuō)明，具體說(shuō)明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

6.3試劑空白吸光度、分析靈敏度，執(zhí)行GB/T 26124—2011臨床化學(xué)體外診斷試劑中有關(guān)要求。

（五）參考區(qū)間確定資料

應(yīng)提交驗(yàn)證參考區(qū)間所采用樣本來(lái)源及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。

應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)不應(yīng)低于120例。

參考值研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【參考區(qū)間】項(xiàng)中進(jìn)行相應(yīng)說(shuō)明。

特別強(qiáng)調(diào)：D-二聚體參考區(qū)間的確定對(duì)于靜脈血栓形成的排除診斷至關(guān)重要。傳統(tǒng)的以正常人群測(cè)定結(jié)果分布的95%置信區(qū)間作為參考區(qū)間的方法對(duì)于本產(chǎn)品幫助不大。應(yīng)以可獲得深靜脈血栓形成診斷最佳敏感性或陰性預(yù)測(cè)值作為臨界值的判斷指標(biāo)。各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該以對(duì)疑診深靜脈血栓形成的患者經(jīng)過(guò)客觀(guān)影像學(xué)檢驗(yàn)證實(shí)的臨床研究中確立針對(duì)該特定檢測(cè)方法和特定人群的檢測(cè)界限。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究主要包括注冊(cè)單元中所有組成部分的效期穩(wěn)定性及開(kāi)瓶（復(fù)溶）穩(wěn)定性等，如有需要可增加運(yùn)輸穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性、樣本穩(wěn)定性研究等。如試劑需要配制，還應(yīng)對(duì)配制后試劑的穩(wěn)定性進(jìn)行研究。企業(yè)可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。常用的穩(wěn)定性研究方案為證實(shí)試劑在經(jīng)過(guò)被作用于指定條件后，仍能滿(mǎn)足主要性能指標(biāo)要求與未被作用于指定條件的試劑性能一致。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體方法及過(guò)程。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

（七）臨床評(píng)價(jià)資料

按照《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）及《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）執(zhí)行。

1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能相近的同類(lèi)產(chǎn)品作為對(duì)比試劑，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。建議企業(yè)盡量選擇方法學(xué)相同、線(xiàn)性范圍及精密度等性能接近的同類(lèi)試劑作為對(duì)比試劑。

2.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇

應(yīng)選擇至少兩家經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局備案的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，臨床機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)充分熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，考核試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，定期對(duì)儀器進(jìn)行校準(zhǔn)、保養(yǎng)，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.臨床試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)開(kāi)展前，應(yīng)按《關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)備案有關(guān)事宜的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2015年第87號(hào)）有關(guān)要求進(jìn)行臨床備案，備案后方實(shí)施臨床試驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。在試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀(guān)性。臨床試驗(yàn)中所涉及的樣本類(lèi)型應(yīng)與產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)一致，且不應(yīng)超越參比試劑對(duì)樣本類(lèi)型的檢測(cè)要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類(lèi)型以外的樣本，則應(yīng)采用其他合理方法對(duì)額外的樣本類(lèi)型進(jìn)行驗(yàn)證。

開(kāi)展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照試驗(yàn)用體外診斷試劑的類(lèi)別、風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期用途等特性，組織制定科學(xué)、合理的臨床試驗(yàn)方案。一般應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：

（1）一般信息（包括產(chǎn)品信息、臨床試驗(yàn)開(kāi)展的時(shí)間和人員等相關(guān)信息、申請(qǐng)人相關(guān)信息等）。

（2）臨床試驗(yàn)的背景資料。

（3）試驗(yàn)?zāi)康摹?

（4）試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

（5）評(píng)價(jià)方法。

（6）統(tǒng)計(jì)方法。

（7）對(duì)臨床試驗(yàn)方案修正的規(guī)定。

（8）臨床試驗(yàn)涉及的倫理問(wèn)題和說(shuō)明、《知情同意書(shū)》文本（如有）。

（9）數(shù)據(jù)處理與記錄保存。

（10）其他需要說(shuō)明的內(nèi)容。

4.研究對(duì)象的選擇

選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對(duì)象。注冊(cè)申請(qǐng)人在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，樣本濃度應(yīng)覆蓋考核試劑檢測(cè)范圍，盡可能均勻分布。D-二聚體檢測(cè)樣本通常為血漿，總體樣本數(shù)不少于200例，正常值樣本不少于30％。樣本中待測(cè)物濃度應(yīng)覆蓋待評(píng)試劑線(xiàn)性范圍。

申報(bào)的樣本類(lèi)型均應(yīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測(cè)條件優(yōu)化、增加與原樣本類(lèi)型具有可比性的其他樣本類(lèi)型等變更事項(xiàng)，臨床樣本總數(shù)至少為100例，并在至少2家（含2家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)；變更抗體等主要原材料的供應(yīng)商、參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)。

血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求、離心速度及時(shí)間要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。試驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。

方案中需要增加陰性預(yù)測(cè)率的驗(yàn)證，方法依據(jù)YY/T 1240—2014《D-二聚體定量測(cè)定試劑盒》中附錄中要求。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如相關(guān)分析、線(xiàn)性回歸、絕對(duì)偏倚圖和相對(duì)偏倚圖等。建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評(píng)價(jià)考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

6.結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證

對(duì)于比較研究試驗(yàn)中測(cè)定結(jié)果不符的樣本，應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，以便對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。如無(wú)需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明理由。

7.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫(xiě)

根據(jù)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。

申請(qǐng)人或臨床試驗(yàn)牽頭單位應(yīng)對(duì)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的報(bào)告進(jìn)行匯總，并完成臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。

7.1首篇

首篇是每份臨床試驗(yàn)報(bào)告的第一部分，所有臨床試驗(yàn)報(bào)告均應(yīng)包含該部分內(nèi)容。

7.1.1封面標(biāo)題

包括試驗(yàn)用體外診斷試劑的通用名稱(chēng)、試驗(yàn)開(kāi)始日期、試驗(yàn)完成日期、主要研究者（簽名）、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（蓋章）、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請(qǐng)人（蓋章）、申請(qǐng)人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報(bào)告日期、原始資料保存地點(diǎn)。

7.1.2目錄

列出整個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容目錄和對(duì)應(yīng)頁(yè)碼。

7.1.3研究摘要

對(duì)臨床試驗(yàn)情況進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。

7.1.4試驗(yàn)研究人員

列出臨床試驗(yàn)主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)及其簡(jiǎn)歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě)人。

7.1.5縮略語(yǔ)

臨床試驗(yàn)報(bào)告中所用的縮略語(yǔ)的全稱(chēng)。

7.2正文內(nèi)容和報(bào)告格式

7.2.1基本內(nèi)容

介紹與臨床試驗(yàn)產(chǎn)品有關(guān)的背景情況：包括①被測(cè)物的來(lái)源、生物及理化性質(zhì)；②臨床預(yù)期使用目的，所針對(duì)的目標(biāo)適應(yīng)癥人群，目前針對(duì)該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等；③所采用的方法、原理、技術(shù)要求等；④?chē)?guó)內(nèi)外已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。說(shuō)明申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間的合作關(guān)系。

7.2.2研究目的

說(shuō)明本臨床試驗(yàn)所要達(dá)到的目的。

7.2.3試驗(yàn)管理

對(duì)試驗(yàn)管理結(jié)構(gòu)的描述。

管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理情況以及試驗(yàn)中發(fā)生的問(wèn)題及其處理措施等。

7.2.4試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

7.2.4.1試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述。

試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)和方案的描述應(yīng)清晰、簡(jiǎn)潔，必要時(shí)采用圖表等直觀(guān)的方式。試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)方案修改的情況和任何方案以外的信息來(lái)源也應(yīng)詳細(xì)敘述。應(yīng)包括：

①臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹。

②病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。

③樣本類(lèi)型，樣本的收集、處理及保存等。

④統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。

7.2.4.2試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)方法選擇。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)包括以下內(nèi)容：

①樣本量及樣本量確定的依據(jù)。

②樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。

③樣本采集、保存、運(yùn)輸方法等。

④對(duì)比試劑的確立。

⑤臨床試驗(yàn)用所有產(chǎn)品的名稱(chēng)、規(guī)格、來(lái)源、批號(hào)、效期及保存條件，參比試劑的注冊(cè)情況。

⑥質(zhì)量控制方法。對(duì)質(zhì)量控制方法進(jìn)行簡(jiǎn)要的闡述。試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對(duì)檢測(cè)精密度、質(zhì)控品回收（或測(cè)量值）、抽查結(jié)果評(píng)估。

⑦臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法。應(yīng)注重與比對(duì)試劑是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

a.數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測(cè)或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對(duì)異常值或缺失值的處理、研究過(guò)程中是否涉及對(duì)方案的修改。

b.定量值相關(guān)性和一致性分析。

用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)，同時(shí)應(yīng)給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

⑧具體試驗(yàn)過(guò)程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長(zhǎng)期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)等。

⑨試驗(yàn)過(guò)程中方案的修改。

一般情況下，臨床試驗(yàn)方案不宜更改。試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)方案的任何修改均應(yīng)說(shuō)明，對(duì)更改的時(shí)間、理由、更改過(guò)程及有無(wú)備案進(jìn)行詳細(xì)闡述并論證其對(duì)整個(gè)研究結(jié)果評(píng)價(jià)的影響。

7.2.5臨床試驗(yàn)結(jié)果及分析。

7.2.6討論和結(jié)論。對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床研究有無(wú)特別說(shuō)明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

7.3有關(guān)臨床試驗(yàn)中特別情況的說(shuō)明。

7.4附件。

7.4.1臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗(yàn)方法、診斷試劑產(chǎn)品來(lái)源、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)及注冊(cè)批準(zhǔn)情況。

7.4.2臨床試驗(yàn)中的所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需由臨床試驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)蓋章（封面蓋章和騎縫章）。

7.4.3主要參考文獻(xiàn)。

7.4.4主要研究者簡(jiǎn)歷。

7.4.5申請(qǐng)人需要說(shuō)明的其他情況等。

（八）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）、《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。如已有相應(yīng)的國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，則企業(yè)技術(shù)要求的要求不得低于其相關(guān)要求。目前該產(chǎn)品可依據(jù)的國(guó)家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)有GB/T 26124—2011《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）》、YY/T 1255—2015《免疫比濁法檢測(cè)試劑（盒）（透射法）》、YY/T 1240—2014《D-二聚體定量檢測(cè)試劑（盒）》，其中在YY/T 1240—2014標(biāo)準(zhǔn)中的陰性預(yù)測(cè)率指標(biāo)可以在臨床評(píng)價(jià)時(shí)進(jìn)行驗(yàn)證，不推薦列入技術(shù)要求指標(biāo)中。

作為定量檢測(cè)試劑，D-二聚體檢測(cè)產(chǎn)品的注冊(cè)檢測(cè)應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：外觀(guān)、裝量、空白限、測(cè)試區(qū)間或線(xiàn)性范圍、重復(fù)性、準(zhǔn)確度、批間差等。各性能指標(biāo)的檢驗(yàn)方法應(yīng)清晰明了且具可操作性。

下面就技術(shù)要求中涉及的相關(guān)內(nèi)容作簡(jiǎn)要敘述。

1.產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說(shuō)明

明確試劑的組成及規(guī)格。

2.性能指標(biāo)

2.1外觀(guān)

外觀(guān)應(yīng)符合如下要求：

2.1.1試劑盒外觀(guān)整潔，文字符號(hào)標(biāo)識(shí)清晰。

2.1.2緩沖液應(yīng)為透明溶液，無(wú)沉淀或絮狀物。

2.1.3乳膠試劑應(yīng)為均勻乳濁液（干粉試劑復(fù)溶后應(yīng)達(dá)到此要求）。

2.2裝量

液體試劑的裝量應(yīng)不少于標(biāo)示值。

2.3空白限

應(yīng)符合企業(yè)規(guī)定要求。

2.4測(cè)試區(qū)間或線(xiàn)性范圍

2.4.1線(xiàn)性區(qū)間內(nèi)，線(xiàn)性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)大于0.980。線(xiàn)性區(qū)間至少涵蓋生產(chǎn)企業(yè)提供的用于排除靜脈血栓臨界值的1/2—4倍的臨床標(biāo)本測(cè)定值。

2.4.2應(yīng)規(guī)定線(xiàn)性偏差，可根據(jù)實(shí)際情況，在線(xiàn)性區(qū)間的不同分段以絕對(duì)偏差或相對(duì)偏差表示。

2.5重復(fù)性

用正常質(zhì)控血漿重復(fù)測(cè)試所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于15%，用高值質(zhì)控異常血漿重復(fù)測(cè)試所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于10%。

2.6批間差

用質(zhì)控血漿重復(fù)測(cè)試不同批號(hào)試劑盒，正常血漿重復(fù)測(cè)試所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于15%，用高值質(zhì)控異常血漿重復(fù)測(cè)試所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于15%。

2.7準(zhǔn)確度

應(yīng)規(guī)定準(zhǔn)確度要求。（按相對(duì)偏差、回收實(shí)驗(yàn)、比對(duì)實(shí)驗(yàn)優(yōu)先順序）

2.8穩(wěn)定性

應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品有效期，取到效期后一定時(shí)間內(nèi)的樣品檢測(cè)試劑空白限、線(xiàn)性、重復(fù)性、準(zhǔn)確性，應(yīng)符合規(guī)定要求。

3.檢驗(yàn)方法

3.1外觀(guān)

目測(cè)檢查，應(yīng)符合2.1的要求。

3.2裝量

用適用的通用量具測(cè)量，應(yīng)符合2.2的要求。

3.3空白限

用試劑測(cè)試空白樣本，重復(fù)測(cè)試20次，計(jì)算20次測(cè)試結(jié)果的平均值X和標(biāo)準(zhǔn)差SD，X+2SD應(yīng)不大于空白限值。

3.4測(cè)試區(qū)間或線(xiàn)性范圍

用接近D-二聚體測(cè)試區(qū)間上限的高濃度樣本和緩沖液稀釋成至少5個(gè)稀釋濃度（xi），每個(gè)稀釋濃度測(cè)試3次，分別求出測(cè)定結(jié)果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測(cè)定結(jié)果均值（yi）為因變量求出線(xiàn)性回歸方程。按公式（4）計(jì)算線(xiàn)性回歸的相關(guān)系數(shù)（r）。所得結(jié)果應(yīng)符合2.4的要求。

將稀釋濃度xi代入線(xiàn)性回歸方程，計(jì)算yi測(cè)試均值與相應(yīng)估計(jì)值的相對(duì)偏差。

3.5重復(fù)性

在重復(fù)性條件下，用正常質(zhì)控血漿和異常質(zhì)控血漿分別重復(fù)測(cè)試10次，并計(jì)算測(cè)量值的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD）。按公式（5）計(jì)算變異系數(shù)（CV）。所得結(jié)果應(yīng)符合2.5的要求。

式中：

CV—變異系數(shù)

SD—標(biāo)準(zhǔn)差

x—測(cè)量值得平均值

3.6批間差

用正常質(zhì)控血漿和異常質(zhì)控血漿分別測(cè)試3個(gè)不同批號(hào)的試劑，每個(gè)批號(hào)測(cè)試10次，計(jì)算兩個(gè)水平測(cè)量值的平均值（x）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD）。按公式（3）計(jì)算變異系數(shù)（CV）。所得結(jié)果應(yīng)符合2.4.2的要求。

3.7準(zhǔn)確度

方法見(jiàn)（四）分析性能評(píng)估資料部分，結(jié)果符合2.7的要求。

3.8穩(wěn)定性

取到效期后一定時(shí)間內(nèi)的產(chǎn)品，按照空白限、線(xiàn)性、重復(fù)性、準(zhǔn)確性檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)符合2.8的要求。

如注冊(cè)單元中包含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，其性能指標(biāo)的檢驗(yàn)方法應(yīng)在技術(shù)要求中予以描述。應(yīng)當(dāng)包括準(zhǔn)確度、均勻性、開(kāi)瓶/復(fù)溶穩(wěn)定性的檢驗(yàn)方法的詳細(xì)描述。

（九）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告

根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）要求，首次申請(qǐng)注冊(cè)的第二類(lèi)產(chǎn)品應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊(cè)檢測(cè)。承接注冊(cè)檢測(cè)的機(jī)構(gòu)在出具檢測(cè)報(bào)告的同時(shí)，應(yīng)出具相應(yīng)的檢測(cè)預(yù)評(píng)價(jià)表，預(yù)評(píng)價(jià)表在提交注冊(cè)資料時(shí)應(yīng)隨注冊(cè)檢測(cè)資料時(shí)一并提交。

（十）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)方法、檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。

在符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）的第十條、第十一條前提下，結(jié)合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求，以申報(bào)產(chǎn)品為基礎(chǔ)，以研究結(jié)果為依據(jù)，對(duì)D-二聚體測(cè)定試劑說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)人員更合理地完成說(shuō)明書(shū)編制。

1.【產(chǎn)品名稱(chēng)】

試劑名稱(chēng)由三部分組成：被測(cè)物名稱(chēng)、用途、方法或原理。例如：D-二聚體測(cè)定試劑盒（免疫比濁法）。名稱(chēng)中不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)定性/定量等內(nèi)容。

2.【包裝規(guī)格】

2.1應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求包裝規(guī)格一致。

2.2應(yīng)能清晰地描述出試劑盒的構(gòu)成，不得出現(xiàn)試劑盒的組成成分與包裝規(guī)格中描述不一致的情況。

2.3應(yīng)注明可測(cè)試的樣本數(shù)或裝量，如××測(cè)試/盒、××mL。

2.4如不同包裝規(guī)格有與之特定對(duì)應(yīng)的機(jī)型，則應(yīng)同時(shí)明確適用機(jī)型。

3.【預(yù)期用途】

3.1第一段說(shuō)明試劑盒用于體外定量測(cè)定血漿中D-二聚體的含量。

3.2第二段應(yīng)強(qiáng)調(diào)臨床適應(yīng)癥（可使用不同的描述方式）：①D-二聚體是在交聯(lián)纖維蛋白降解中的一個(gè)特征性產(chǎn)物，在深靜脈血栓、肺栓塞、彌散性血管內(nèi)凝血、重癥肝炎等疾病中升高。②可作為溶栓治療的有效觀(guān)察指標(biāo)。③陳舊性血栓患者并不升高。

4.【檢驗(yàn)原理】

應(yīng)詳細(xì)闡明試劑的工作原理，D-二聚體測(cè)定采用膠乳免疫比濁法原理：樣本中的D-二聚體與抗人D-二聚體單克隆抗體膠乳增強(qiáng)顆粒發(fā)生抗原抗體反應(yīng)，產(chǎn)生凝集以致濁度上升。在一定波長(zhǎng)下，通過(guò)測(cè)試濁度引起光散射或透射的改變而求出樣本中D-二聚體的含量。

5.【主要組成成分】

5.1說(shuō)明試劑盒包含組分的名稱(chēng)信息，如果對(duì)于正確的操作或使用者理解其用途很重要，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明。對(duì)于多組分試劑盒，明確說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。

5.2如注冊(cè)單元含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品也應(yīng)對(duì)主要組成成分及生物學(xué)來(lái)源進(jìn)行相應(yīng)說(shuō)明，校準(zhǔn)品需注明其定值及溯源性。溯源性應(yīng)寫(xiě)明溯源的最高級(jí)別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號(hào)。

如：校準(zhǔn)品為D-二聚體凍干品，校準(zhǔn)品具有批特異性，每批定值，定值見(jiàn)瓶簽標(biāo)示，量值可溯源至公司內(nèi)部參考物質(zhì)。

質(zhì)控品需注明靶值范圍，如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨(dú)的靶值單。

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】

6.1對(duì)試劑盒的效期穩(wěn)定性、開(kāi)瓶穩(wěn)定性等信息做詳細(xì)介紹，包括環(huán)境溫度、避光條件等。如注冊(cè)單元含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品且其形態(tài)為干粉（包含試劑為凍干粉狀態(tài)），則應(yīng)對(duì)復(fù)溶后的儲(chǔ)存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。如試劑需要配制，則應(yīng)對(duì)配制后的試劑的儲(chǔ)存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。

6.2保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”、“室溫”，應(yīng)直接以℃為單位。小于3個(gè)月的穩(wěn)定期限應(yīng)以日或小時(shí)為單位，大于或等于3個(gè)月的穩(wěn)定期限應(yīng)以月為單位。

6.3如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對(duì)各組分的儲(chǔ)存條件和有效期分別進(jìn)行描述。

6.4對(duì)于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。

6.5增加“生產(chǎn)日期、使用期限或者失效日期：見(jiàn)標(biāo)簽”的字樣。

7.【適用機(jī)型】

注明所適用的儀器類(lèi)型，應(yīng)細(xì)化到型號(hào)。如需要可提供與儀器有關(guān)的信息以指導(dǎo)用戶(hù)操作。

寫(xiě)明具體型號(hào)，避免“系列”。

8.【樣本要求】

應(yīng)在以下幾方面進(jìn)行說(shuō)明：

8.1適用的樣本類(lèi)型。

8.2在樣本收集過(guò)程中的特別注意事項(xiàng)。

8.3為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑等。

8.4已知的干擾物。

8.5能夠保證樣本穩(wěn)定的儲(chǔ)存、處理和運(yùn)輸方法。

9.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

9.1試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。

9.2應(yīng)滿(mǎn)足的試驗(yàn)條件：如pH、溫度、時(shí)間、儀器波長(zhǎng)等以及試驗(yàn)過(guò)程中的注意事項(xiàng)。

9.3校準(zhǔn)程序（如有）：應(yīng)說(shuō)明校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、推薦的校準(zhǔn)周期，以及何種情況須重新校準(zhǔn)。

9.4質(zhì)量控制程序：應(yīng)說(shuō)明質(zhì)控品的使用方法、注意事項(xiàng)、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

9.5試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算或讀取，包括對(duì)每個(gè)系數(shù)及對(duì)每個(gè)計(jì)算步驟的解釋。如果可能，應(yīng)舉例說(shuō)明。

10.【參考區(qū)間】

簡(jiǎn)要說(shuō)明陽(yáng)性判斷值或者參考區(qū)間的確定方法。

建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考值（范圍）”。

D-二聚體參考區(qū)間的確定對(duì)于靜脈血栓形成的排除診斷至關(guān)重要。應(yīng)以可獲得深靜脈血栓形成診斷最佳敏感性或陰性預(yù)測(cè)值作為臨界值的判斷指標(biāo)。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

應(yīng)根據(jù)其臨床意義對(duì)可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。

說(shuō)明試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查等情況綜合考慮。

說(shuō)明在何種情況下應(yīng)對(duì)樣本進(jìn)行重復(fù)測(cè)試，以及在重復(fù)測(cè)試時(shí)需要采取的樣本處理方式。

由于不同試劑所檢測(cè)的抗原決定簇的差異導(dǎo)致結(jié)果不具可比性。

強(qiáng)調(diào)當(dāng)檢測(cè)結(jié)果超過(guò)線(xiàn)性范圍時(shí)是否適用稀釋檢測(cè)的處理方式。如不適用，應(yīng)說(shuō)明。如適用，說(shuō)明最大稀釋倍數(shù)，并提供獲得最大稀釋倍數(shù)的研究資料。

D-二聚體是繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)診斷的重要依據(jù)，是機(jī)體活動(dòng)性血栓形成的特異性分子標(biāo)志物。其報(bào)告的兩種形式DDU和FEU之間不能轉(zhuǎn)換。

D-D陰性患者（假陰性），仍有極少數(shù)患者伴靜脈血栓，其原因是：①血栓體積很小、遠(yuǎn)端小血栓；②放射線(xiàn)、超聲檢查出現(xiàn)假陽(yáng)性；③臨床表現(xiàn)與標(biāo)本采集時(shí)間相隔太長(zhǎng)；④纖溶活性降低。

孕婦D-D值隨著妊娠期的發(fā)展逐漸升高，可高至基礎(chǔ)值的3—4倍，故結(jié)果判斷時(shí)尤其引起注意。妊娠期發(fā)生VTE，可干擾D-D排除VTE的有效性。若D-D結(jié)果陰性，仍有排除VTE的價(jià)值。

D-D檢測(cè)對(duì)抗凝治療的監(jiān)測(cè)：抗凝治療過(guò)程中（3—6個(gè)月），D-D值逐漸減低。若停用抗凝劑，D-D值水平正常則對(duì)復(fù)發(fā)VTE有較高的陰性預(yù)測(cè)值（NPV），所以D-D檢測(cè)對(duì)監(jiān)測(cè)抗凝治療有指導(dǎo)意義。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】

明確常見(jiàn)干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，企業(yè)可根據(jù)自身情況對(duì)特殊干擾物進(jìn)行說(shuō)明，并注明可接受的最高限值，不應(yīng)使用模糊的描述方式。不建議使用存在明顯干擾物如乳糜、黃疸等樣本。

試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)，為達(dá)到診斷目的，此檢測(cè)結(jié)果要與臨床檢查、病史和其他的檢查結(jié)果結(jié)合適用。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

13.1陰性預(yù)測(cè)率

用于靜脈血栓排除時(shí)，結(jié)合臨床診斷的驗(yàn)前概率進(jìn)行D-二聚體定量檢測(cè)，其陰性預(yù)測(cè)率應(yīng)不低于97%。

13.2測(cè)試區(qū)間或線(xiàn)性

在測(cè)試區(qū)間內(nèi)，線(xiàn)性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)大于0.980；

測(cè)試區(qū)間至少涵蓋生產(chǎn)企業(yè)提供的用于排除靜脈血栓臨界值的1/2—4倍的臨床標(biāo)本測(cè)定值。

如對(duì)線(xiàn)性范圍內(nèi)的偏差進(jìn)行分段評(píng)估，說(shuō)明線(xiàn)性分界點(diǎn)及分界點(diǎn)兩側(cè)象限各自的偏差評(píng)價(jià)方式及偏差允許范圍。

13.3重復(fù)性

用正常質(zhì)控血漿重復(fù)測(cè)試所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于15%，用高值質(zhì)控異常血漿重復(fù)測(cè)試所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于10%。

13.4批間差

用質(zhì)控血漿重復(fù)測(cè)試不同批號(hào)試劑盒，正常血漿重復(fù)測(cè)試所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于15%，用高值質(zhì)控異常血漿重復(fù)測(cè)試所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于15%。

13.5準(zhǔn)確度以相對(duì)偏差、回收率或比對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)系數(shù)、斜率及偏差表示。

14.【注意事項(xiàng)】

14.1應(yīng)明確“本品僅用于體外診斷”。

14.2如該產(chǎn)品含有人源或動(dòng)物源性物質(zhì)，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。

說(shuō)明不同分析系統(tǒng)間的檢測(cè)結(jié)果可能存在的差異。

說(shuō)明對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待。

14.3說(shuō)明檢測(cè)過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)提供的操作步驟及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室規(guī)范要求進(jìn)行操作，否則可能對(duì)結(jié)果造成的影響。

14.4說(shuō)明樣本處理后放置時(shí)間對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。

14.5說(shuō)明質(zhì)控檢測(cè)結(jié)果對(duì)臨床檢測(cè)結(jié)果的重要性。

14.6其他需要說(shuō)明的注意事項(xiàng)。

15.【標(biāo)識(shí)的解釋】

如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義?？蓞⒖枷嚓P(guān)標(biāo)準(zhǔn)：YY/T 0466.1—2016。

16.【參考文獻(xiàn)】

注明引用參考文獻(xiàn)，其書(shū)寫(xiě)應(yīng)清楚、易查詢(xún)且格式規(guī)范統(tǒng)一，符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。

17.【基本信息】

17.1境內(nèi)體外診斷試劑

17.1.1注冊(cè)人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱(chēng)，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱(chēng)，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào)。

17.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人名稱(chēng)，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱(chēng)，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱(chēng)，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào)。

17.2進(jìn)口體外診斷試劑

按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱(chēng)，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱(chēng)，聯(lián)系方式，代理人的名稱(chēng)，住所，聯(lián)系方式。

18．【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】

應(yīng)當(dāng)寫(xiě)明醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)。

19．【說(shuō)明書(shū)核準(zhǔn)日期及修改日期】

應(yīng)注明該產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過(guò)說(shuō)明書(shū)的變更申請(qǐng)，還應(yīng)該同時(shí)注明說(shuō)明書(shū)的修改日期。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）關(guān)注檢驗(yàn)報(bào)告中檢測(cè)結(jié)果的報(bào)告方式，D-二聚體的結(jié)果報(bào)告方式分為兩種：FEU—纖維蛋白原當(dāng)量單位和DDU—D-二聚體單位。應(yīng)直接采用生產(chǎn)企業(yè)提供的單位，不應(yīng)進(jìn)行兩個(gè)單位的轉(zhuǎn)換。

（二）關(guān)注產(chǎn)品技術(shù)要求及說(shuō)明書(shū)中性能指標(biāo)的確定，由于適用機(jī)型不同，試劑性能指標(biāo)等方面存在差異，審查時(shí)予以關(guān)注。如適用機(jī)型包含全自動(dòng)生化分析儀，則需要根據(jù)GB/T 26124—2011《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）》、YY/T 1255—2015《免疫比濁法檢測(cè)試劑（盒）（透射法）》增加分析靈敏度、準(zhǔn)確度等性能指標(biāo)。如僅適用凝血分析儀，可依據(jù)YY/T 1240—2014《D-二聚體定量檢測(cè)試劑（盒）》考核性能指標(biāo)。

（三）關(guān)注臨床試驗(yàn)所采用的樣本類(lèi)型、樣本量及臨床研究單位的選擇、對(duì)比試劑的選擇、統(tǒng)計(jì)方法及研究結(jié)果、臨床方案及報(bào)告撰寫(xiě)的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）對(duì)相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

（四）由于陰性預(yù)測(cè)率屬于臨床性能指標(biāo)，注冊(cè)檢測(cè)過(guò)程存在一定的難度，因此本指導(dǎo)原則不推薦在注冊(cè)檢測(cè)中驗(yàn)證，可在臨床評(píng)價(jià)中進(jìn)行。如注冊(cè)人未在產(chǎn)品技術(shù)要求中對(duì)該指標(biāo)進(jìn)行描述或給出指標(biāo)，則應(yīng)關(guān)注其臨床研究報(bào)告。另外此指標(biāo)需在說(shuō)明書(shū)中進(jìn)行描述。

（五）說(shuō)明書(shū)中預(yù)期用途、儲(chǔ)存條件及有效期、檢驗(yàn)方法、參考區(qū)間、產(chǎn)品性能指標(biāo)、抗干擾能力等描述應(yīng)分別與臨床評(píng)價(jià)資料、穩(wěn)定性研究資料、主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系研究資料、參考范圍研究資料、分析性能評(píng)估資料的研究結(jié)論相一致。

四、編寫(xiě)單位

吉林省食品藥品監(jiān)督管理局。