附件：尿液分析試紙條注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2018年第8號）.doc

尿液分析試紙條注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對尿液分析試紙條注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評部門審評注冊申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對尿液分析試紙條的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

從方法學(xué)考慮，本指導(dǎo)原則的尿液分析試紙條（以下簡稱尿試紙條）是指以化學(xué)顯色反應(yīng)為基本原理，利用尿液分析儀（包括全自動(dòng)、半自動(dòng)尿液分析儀，下同）或目測分析，在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室對人體尿液中的成分進(jìn)行半定量或定性檢測的試劑。依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號），尿試紙條管理類別為二類，分類代號為6840。

本指導(dǎo)原則不適用于：

（一）配合尿試紙條和尿液分析儀使用的尿液分析質(zhì)控物。

（二）定量測定的尿液分析試劑。

（三）人體尿液激素檢測（如HCG檢測）的尿液分析試劑。

（四）提供給個(gè)人自監(jiān)測用的產(chǎn)品，但自監(jiān)測產(chǎn)品可以參考本原則的要求。

二、注冊申報(bào)材料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價(jià)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的相關(guān)要求，下面著重介紹與尿試紙條預(yù)期用途有關(guān)的臨床背景情況。

尿試紙條與尿液分析儀配套使用（或用目測法測試），可對人體尿液中的單項(xiàng)或多項(xiàng)化學(xué)指標(biāo)進(jìn)行半定量/定性檢測，常見指標(biāo)的包括酸堿度（pH）、尿比重（SG）、蛋白質(zhì)（PRO）、葡萄糖（GLU）、酮體（KET）、膽紅素（BIL）、尿膽原（URO）、亞硝酸鹽（NIT）、白細(xì)胞（LEU或WBC）、隱血（BLD）、維生素Ｃ（VC）等，是測定多組分的試劑，可為臨床檢驗(yàn)和診斷提供參考。尿試紙條在臨床上廣泛使用，量大面廣，是臨床尿液分析最常見、最基本的檢驗(yàn)項(xiàng)目。

尿試紙條典型產(chǎn)品一般由支撐基材、膠或半透膜、測試塊、空白塊（可無）等部分組成。典型的結(jié)構(gòu)和組成如圖1所示：

尿試紙條是利用化學(xué)顯色反應(yīng)原理對尿液進(jìn)行分析的試劑，尿試紙條中各項(xiàng)目的測試塊是尿試紙條的主要功能部分，它的反應(yīng)原理是利用尿液中各項(xiàng)待測成分與測試塊中的試劑特異性結(jié)合（反應(yīng)）并產(chǎn)生顏色變化，反應(yīng)顏色的深淺與相應(yīng)的檢測成分含量成一定比例關(guān)系，從而對相應(yīng)的檢測成分含量進(jìn)行定性和半定量檢測。

尿試紙條與尿液的接觸通常有兩種，傳統(tǒng)的、常見的是將試紙條（包括所有測試塊）浸入盛有尿液的容器中（一般為試管），一定時(shí)間后取出，目測或插入尿液分析儀讀取結(jié)果；另外一種是尿試紙條預(yù)先放置在尿液分析儀中，尿液自動(dòng)被抽取并分別滴加到各測試塊中，一定時(shí)間后讀出結(jié)果。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證研究資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示。

2.反應(yīng)原理介紹。

3.檢測方法的介紹：含樣本采集、測試步驟、結(jié)果計(jì)算等。

4.反應(yīng)體系研究：含樣本采集及處理、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件（波長、溫度、時(shí)間等）、校準(zhǔn)方法（如有） 、質(zhì)控方法等的研究資料。

5.不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。

（四）分析性能評估資料

注冊申請人應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對試劑進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。本類產(chǎn)品的分析性能評估試驗(yàn)具有特殊性，即穩(wěn)定、體積足夠、均勻一致的臨床樣本不易獲得，分析性能評估試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)所使用的樣本以模擬臨床樣本為主。對于尿試紙條，建議著重對以下分析性能進(jìn)行研究。

1.準(zhǔn)確度

用參考液進(jìn)行檢測，評估報(bào)告需關(guān)注的內(nèi)容如下：

（1）列出人工尿液中用于各測試項(xiàng)目性能評價(jià)的參考物（替代物）及研究資料，即使本產(chǎn)品屬于定性/半定量檢測產(chǎn)品，參考物也應(yīng)盡可能有溯源性。

（2）配制參考溶液的基質(zhì)（陰性人工尿）組成比例及研究資料。

（3）建議列表（如表1）清楚表明測試項(xiàng)目、參考物（替代物）濃度及濃度與半定量預(yù)期檢測結(jié)果之間的關(guān)系，表1的內(nèi)容也建議在說明書列出。半定量符號在各項(xiàng)資料中應(yīng)采用一致的表達(dá)方式。

（4）應(yīng)提供申報(bào)產(chǎn)品各項(xiàng)目中各量級是如何確定的研究資料，特別是如何確定具有醫(yī)學(xué)決定水平的量級和第一個(gè)陽性量級的研究資料。

注：①不管用半定量符號還是定量單位表示標(biāo)稱值或檢測結(jié)果，檢測結(jié)果實(shí)際反映都是半定量的檢測結(jié)果。在臨床上，本檢測系統(tǒng)用定量單位表示的檢測結(jié)果并不意味著本檢測系統(tǒng)能準(zhǔn)確檢測出測試物的實(shí)際濃度值，只表示結(jié)果落在該量級的濃度范圍內(nèi)。②表1內(nèi)的參考物質(zhì)和數(shù)值只是舉例，與實(shí)際情況不一定相符，也不提示該檢測項(xiàng)目的具體規(guī)定。

2.重復(fù)性

陽性樣本可選擇被批準(zhǔn)上市的陽性尿液質(zhì)控液、根據(jù)企業(yè)產(chǎn)品技術(shù)要求指定的自行配制的陽性尿液質(zhì)控液。如果選擇市售的陽性尿液質(zhì)控液，應(yīng)明確適用情況。

雖然質(zhì)控液提供了靶控范圍（如2+—3+），但重復(fù)性檢測結(jié)果的一致性計(jì)算是指檢測結(jié)果完全一樣的符合率，如結(jié)果是2+或者是3+的符合率（只能是其中一種情況的符合率）。

3.檢出限

應(yīng)提交各檢測項(xiàng)目檢出限的確定和評價(jià)資料，對于酸堿度和尿比重等溶液固有的物理或化學(xué)特性項(xiàng)目或其他不適宜進(jìn)行檢出限測試的項(xiàng)目可不做要求，但應(yīng)做出說明。

評價(jià)資料中的檢出限供試液系列檢測濃度應(yīng)包括從第一個(gè)非陰性量級濃度以下的若干濃度，以客觀評價(jià)檢出限的范圍。檢出限的第一個(gè)非陰性量級濃度應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際情況設(shè)定并驗(yàn)證（理想情況下，此濃度不是準(zhǔn)確度檢測中的最低濃度陽性參考溶液，而是更低濃度的測試液）。

4.分析特異性

用分析特異性測試液進(jìn)行檢測，評估報(bào)告需關(guān)注的內(nèi)容：

（1）對企業(yè)聲稱的已知某些干擾物質(zhì)和干擾因素可能導(dǎo)致尿試紙條特定檢測項(xiàng)目產(chǎn)生假陰性或假陽性結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。干擾物的評價(jià)至少應(yīng)在特定檢測項(xiàng)目的兩個(gè)濃度參考液水平下進(jìn)行試驗(yàn)，一個(gè)濃度在檢出限（第一個(gè)非陰性濃度）附近，一個(gè)濃度在具有醫(yī)學(xué)決定水平的量級附近。

各種主要干擾物質(zhì)和干擾因素對檢測的影響程度，及其允許的濃度范圍應(yīng)在說明書進(jìn)行說明。明確何種物質(zhì)或何種物質(zhì)在何種濃度下對哪項(xiàng)檢測項(xiàng)目產(chǎn)生不利影響。容易受干擾的檢測項(xiàng)目，例如葡萄糖、隱血、膽紅素、白細(xì)胞、酮體等；主要干擾物質(zhì)和干擾因素，例如鱗狀上皮細(xì)胞對白細(xì)胞的干擾、青霉素對蛋白質(zhì)的干擾，血尿、膿尿、藥物和食物代謝物對顏色的干擾等。

（2）抗維生素C干擾

如果企業(yè)產(chǎn)品說明書聲稱能抗維生素C干擾，則在性能評估時(shí)，維生素C最低干擾濃度不宜低于0.8mmol/L。對企業(yè)規(guī)定的檢測項(xiàng)目進(jìn)行測定，檢測項(xiàng)目一般為易受到維生素C干擾的葡萄糖、隱血、亞硝酸鹽和膽紅素這四個(gè)項(xiàng)目。

5.批間差

陽性樣本可選擇被批準(zhǔn)上市的陽性尿液質(zhì)控液、根據(jù)企業(yè)產(chǎn)品技術(shù)要求指定的自行配制的陽性尿液質(zhì)控液。如果選擇市售的陽性尿液質(zhì)控液，應(yīng)明確適用情況。

6.其他需注意問題

（1）對于不同機(jī)型應(yīng)分別提供分析性能的評估資料。

（2）對于不同包裝規(guī)格應(yīng)提供分析性能的評估或驗(yàn)證資料。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

（3）上述資料應(yīng)為多批（至少3批）的評估或驗(yàn)證資料。

（五）參考值（參考范圍）確定資料

陽性判斷值或參考區(qū)間確定所采用的樣本來源、確定方法、詳細(xì)的試驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法等，通過對正常標(biāo)本和異常標(biāo)本（有一個(gè)以上檢測項(xiàng)目結(jié)果異常）的研究，列表給出以下情況下的參考值：

各檢測項(xiàng)目的正常值（量級）。

各檢測項(xiàng)目具有醫(yī)學(xué)決定水平的量級（陽性判斷值）。

此參考值范圍根據(jù)參考文獻(xiàn)資料提供，但應(yīng)當(dāng)說明這種方法的合理性。

如存在參考值灰區(qū)，應(yīng)提供灰區(qū)的確認(rèn)資料。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。申報(bào)試劑的穩(wěn)定性研究內(nèi)容主要由申請人根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)和聲稱情況選擇研究的內(nèi)容和方案，例如實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（有效期）、熱穩(wěn)定性（需要時(shí)）、運(yùn)輸穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性（適用時(shí)）及開瓶穩(wěn)定性等研究，并注意選取代表性的或具有最不利因素的包裝進(jìn)行研究。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，穩(wěn)定性研究的間隔時(shí)間應(yīng)合理，應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

申請人根據(jù)說明書的聲稱對樣本穩(wěn)定性進(jìn)行研究，例如室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗(yàn)證，可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫度范圍），每間隔一定的時(shí)間段即對儲存樣本進(jìn)行所有檢測項(xiàng)目的分析驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類型樣本的效期穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進(jìn)行評價(jià)，添加防腐劑的樣品還應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】項(xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說明。

（七）臨床評價(jià)資料

臨床試驗(yàn)資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）的要求，同時(shí)研究資料的形式應(yīng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。下面僅對臨床試驗(yàn)中的基本問題進(jìn)行闡述。

1.研究方法

一般選擇與已上市的同類產(chǎn)品進(jìn)行臨床研究。對比產(chǎn)品應(yīng)選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品，證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。

企業(yè)應(yīng)盡量選擇各測試項(xiàng)目方法學(xué)相同、反應(yīng)體系相同的同類試劑作為對比試劑。

2.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇

應(yīng)在至少兩家經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局備案的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，待評試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。按照法規(guī)辦理相關(guān)的臨床試驗(yàn)備案手續(xù)。

3.臨床試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。建議臨床前開展預(yù)試驗(yàn)工作，最大限度地控制試驗(yàn)誤差。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的參比試劑應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外，待評試劑的樣本類型應(yīng)不超越參比試劑的樣本類型。

臨床試驗(yàn)方案必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會的同意。

4.研究對象選擇

4.1臨床試驗(yàn)樣本量的確定：注冊申請人（簡稱申請人）/臨床研究者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品臨床使用目的，與該產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率確定臨床研究的樣本量。在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本量要求的前提下，還應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

4.1.1臨床試驗(yàn)的總樣本數(shù)至少為200例。

4.1.2應(yīng)考慮樣本量的分布。樣本量的選擇應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)及相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

4.1.3入選樣本應(yīng)包含陽性、陰性樣本和灰區(qū)樣本（適用時(shí)）。具有醫(yī)學(xué)決定水平的樣本應(yīng)覆蓋所有檢測項(xiàng)目，并應(yīng)盡可能均勻分布。

4.2應(yīng)明確臨床樣本的采集要求。

4.2.1盡可能采用新鮮樣品，避免貯存。

4.2.2應(yīng)選擇一部分可能存在干擾因素的樣本，以進(jìn)一步評價(jià)產(chǎn)品的性能。已知對檢測結(jié)果有明顯干擾作用的尿液樣本，盡量避免使用。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如檢測結(jié)果一致性分析、陰性/陽性符合率等。建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評價(jià)考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

6.結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證

在數(shù)據(jù)收集過程中，對于兩種試劑的檢測結(jié)果有不一致的樣本，應(yīng)采用臨床上公認(rèn)較好的第三種同類試劑或參考方法對結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)，同時(shí)結(jié)合患者的臨床病情對差異原因及可能結(jié)果進(jìn)行分析。

7.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫

根據(jù)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對以下內(nèi)容進(jìn)行詳述：

7.1臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述

7.1.1臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、臨床試驗(yàn)主要研究人員簡介等基本情況介紹。

7.1.2病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。

7.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。

7.1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。

7.2臨床試驗(yàn)具體情況

7.2.1臨床試驗(yàn)所用產(chǎn)品的名稱、批號、有效期及所用機(jī)型等信息，以及對比試驗(yàn)產(chǎn)品的注冊情況。

7.2.2對各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的病例數(shù)、年齡分布情況進(jìn)行綜合分析，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

7.2.3質(zhì)量控制，試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對檢測精密度、質(zhì)控品測量值的抽查結(jié)果評估。

7.2.4具體試驗(yàn)過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)等。

7.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

7.3.1數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

7.3.2定性/半定量結(jié)果的一致性分析

以列表的形式總結(jié)兩種試劑的陽性符合率、陰性符合率、總體符合率等項(xiàng)目的檢測結(jié)果，對結(jié)果進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，以比較兩種試劑檢測結(jié)果的差異；或采用一致性Kappa檢驗(yàn)以評價(jià)兩種試劑檢測結(jié)果的一致性。

7.4討論和結(jié)論

對總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡要分析試驗(yàn)結(jié)果，對本次臨床試驗(yàn)有無特別說明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

（八）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)申請人產(chǎn)品研制、前期臨床評價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的有關(guān)要求，編寫產(chǎn)品技術(shù)要求，內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。由于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0478—2011《尿液分析試紙條》的內(nèi)容偏向于指南性質(zhì)，所以產(chǎn)品技術(shù)要求的編寫特別需要關(guān)注參考溶液和其他測試液的配制方法是否明確和具有可操作性，并建議在附錄中詳細(xì)列出。參考溶液和其他測試液的要求具體參考（四）分析性能評估資料中的要求。

下面就技術(shù)要求中涉及的相關(guān)內(nèi)容作簡要敘述。

1.產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

YY/T 0478—2011《尿液分析試紙條》

2.性能指標(biāo)

2.1外觀

符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的正常外觀要求。一般包括：

a）表面應(yīng)平整、邊緣無毛刺。

b）測試塊與基片固定應(yīng)牢固，不能有缺損或脫落。

c）測試塊外觀整齊、色澤均勻、不能有色斑或污漬。

2.2準(zhǔn)確度

檢測結(jié)果與相應(yīng)參考液標(biāo)示值相差同向不超過一個(gè)量級，不得出現(xiàn)反向相差。陽性參考液不得出現(xiàn)陰性結(jié)果，陰性參考液不得出現(xiàn)陽性結(jié)果。

2.3重復(fù)性

檢測結(jié)果的一致性不低于90%。

2.4檢出限

對除比重和pH外各檢測項(xiàng)目的第一個(gè)非陰性量級應(yīng)能檢出。

注：其他溶液固有的物理或化學(xué)特性項(xiàng)目或其他不適宜進(jìn)行檢出限測試的項(xiàng)目可不做要求，但應(yīng)做出說明。

2.5分析特異性

干擾物濃度對測試結(jié)果不產(chǎn)生干擾。

2.6批間差

檢測結(jié)果之間相差不超過一個(gè)量級。

2.7穩(wěn)定性

可選用以下方法進(jìn)行驗(yàn)證：

a）效期穩(wěn)定性：注冊申請人應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品的有效期，取到期后的樣品檢測準(zhǔn)確度、重復(fù)性、檢出限、分析特異性，應(yīng)分別符合上述2.2、2.3、2.4、2.5的要求。

b）熱穩(wěn)定性試驗(yàn)：按企業(yè)的熱穩(wěn)定性試驗(yàn)條件進(jìn)行，檢測準(zhǔn)確度、重復(fù)性、檢出限、分析特異性，應(yīng)分別符合上述2.2、2.3、2.4、2.5的要求。

注：熱穩(wěn)定性不能用于推導(dǎo)產(chǎn)品有效期，僅僅是由于行標(biāo)的要求而需要在產(chǎn)品技術(shù)要求列出的檢測項(xiàng)目。

3.檢驗(yàn)方法

3.1外觀

以正?；虺C正視力通過目測進(jìn)行外觀檢查，應(yīng)符合2.1的要求。

3.2準(zhǔn)確度

以尿試紙條對所有檢測項(xiàng)目各濃度水平的參考溶液進(jìn)行檢測，每個(gè)濃度水平重復(fù)測定3次，計(jì)算檢測結(jié)果與參考溶液標(biāo)示濃度的量級的差，結(jié)果應(yīng)符合2.2的要求。

3.3重復(fù)性

隨機(jī)抽取同一批號的尿試紙條20條，分別對同一份陽性樣本進(jìn)行測試，計(jì)算各檢測項(xiàng)目檢測結(jié)果的一致性程度。結(jié)果應(yīng)符合2.3的要求。

3.4檢出限

隨機(jī)抽取同一批號的尿試紙條20條，對各檢測項(xiàng)目的第一個(gè)非陰性量級進(jìn)行檢測，所有檢測結(jié)果不能為陰性。

3.5分析特異性

按照企業(yè)規(guī)定的試驗(yàn)方法，對加入企業(yè)聲稱濃度干擾物的樣本進(jìn)行檢測，應(yīng)符合2.5的要求。

3.6批間差

隨機(jī)抽取三個(gè)不同批號尿試紙條，每批抽取20條，分別對同一份陽性樣本進(jìn)行檢測，計(jì)算批間各項(xiàng)目檢測結(jié)果量級的差，結(jié)果不得出現(xiàn)陰性，并應(yīng)符合2.6的要求。

3.7穩(wěn)定性

可選用以下方法進(jìn)行驗(yàn)證：

a）效期穩(wěn)定性：取到期后的樣品按照3.2、3.3、3.4、3.5方法進(jìn)行檢測，應(yīng)符合2.7a）的要求。

b）熱穩(wěn)定性試驗(yàn)：取有效期內(nèi)樣品根據(jù)企業(yè)聲稱的熱穩(wěn)定性條件進(jìn)行處理，按照3.2、3.3、3.4、3.5方法進(jìn)行檢測，應(yīng)符合2.7b）的要求。

（九）產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報(bào)告

根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）要求，首次申請注冊的第二類產(chǎn)品應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊檢測。承接注冊檢測的機(jī)構(gòu)在出具檢測報(bào)告的同時(shí)，應(yīng)出具相應(yīng)的檢測預(yù)評價(jià)表，預(yù)評價(jià)表在提交注冊資料時(shí)應(yīng)隨注冊檢測資料時(shí)一并提交。

（十）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、標(biāo)本采集及處理、實(shí)驗(yàn)方法、檢測結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，境外試劑的中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與注冊申請人提交的注冊申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)注明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

結(jié)合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，下面對尿試紙條說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，以指導(dǎo)注冊申報(bào)人員更合理地完成說明書編制。

1.【產(chǎn)品名稱】

（1）由于本類產(chǎn)品的被測物組分較多，通常稱為尿液分析試紙條、尿試紙條、干化學(xué)尿液分析試紙條、目測尿試紙條等，只進(jìn)行單個(gè)項(xiàng)目檢測的也可以以具體的被測組分命名，如尿糖試紙條。

（2）英文名稱應(yīng)當(dāng)正確、完整，不宜只寫縮寫（適用）。

2．【包裝規(guī)格】

（1）應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求包裝規(guī)格一致。

（2）如不同包裝規(guī)格有與之特定對應(yīng)的機(jī)型，則應(yīng)同時(shí)明確適用機(jī)型。

3.【預(yù)期用途】

（1）尿試紙條與尿液分析儀配套使用（或用目測法測試），可對人體尿液中的單項(xiàng)或多項(xiàng)化學(xué)指標(biāo)進(jìn)行半定量/定性檢測（具體項(xiàng)目應(yīng)該明確列出，縮寫、代號應(yīng)說明）。

（2）說明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)證及背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。應(yīng)強(qiáng)調(diào)（可使用不同的描述方式）：是測定人體尿液多組分的試劑，是臨床尿液分析最基礎(chǔ)的檢驗(yàn)項(xiàng)目（尿常規(guī)檢測），適用于臨床診斷的篩選試驗(yàn)或輔助診斷，無疾病或適應(yīng)證的專屬性。

4.【檢驗(yàn)原理】

應(yīng)列出所有檢測項(xiàng)目的試驗(yàn)原理、方法，如：

葡萄糖測試塊：利用葡萄糖氧化酶法反應(yīng)原理，葡萄糖氧化酶特異性氧化β-D-葡萄糖，生成葡萄糖醛酸和過氧化氫，過氧化氫在過氧化物酶的作用下，使指示劑氧化而發(fā)生顏色變化，顏色變化的深淺與葡萄糖的濃度成正比。

蛋白質(zhì)測試塊：蛋白質(zhì)測試塊一般含有酸堿指示劑四溴酚藍(lán)、緩沖體系和一些表面活性劑，在一定的條件下，四溴酚藍(lán)產(chǎn)生出陰離子，與陽離子的蛋白質(zhì)（主要是白蛋白）結(jié)合發(fā)生顏色變化。

5.【主要組成成分】

（1）應(yīng)列出各測試塊（或一定數(shù)量的尿試紙條中的測試塊）的試劑組分，包括名稱、數(shù)量等。

（2）列出產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成，典型的如由支撐基材、膠或半透膜、測試塊、空白塊（可無）等部分組成（必要時(shí)可采用圖示方法描述）。

6．【儲存條件及有效期】

（1）對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息做詳細(xì)介紹，包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。特別是開瓶后保存的條件，需要注意的事項(xiàng)應(yīng)明確。

（2）保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”、“室溫”，應(yīng)直接以℃為單位進(jìn)行表示。

7.【適用機(jī)型】

機(jī)測尿試紙條應(yīng)具體列明所適用的儀器型號，不能泛指某一系列儀器。如需要可提供與儀器有關(guān)的信息以指導(dǎo)用戶操作。

8.【樣本要求】

重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：樣本類型、處理方式、保存期限、保存條件（短期、長期）等。應(yīng)描述樣本的采集條件、添加物（防腐劑等）等可能對檢測結(jié)果造成的影響。

9.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

（1）溫度、相對濕度、時(shí)間等試驗(yàn)條件的描述，以及試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)。

（2）詳細(xì)描述樣本的檢測前處理方法。

（3）質(zhì)量控制程序，包括適用的尿質(zhì)控品（指定或市售）、質(zhì)控品使用方法、質(zhì)控結(jié)果不合格時(shí)的糾正措施。

（4）測試結(jié)束后，尿試紙條的處理方法。

10.【陽性判斷值/參考區(qū)間】

該類產(chǎn)品用定性或半定量檢測，應(yīng)說明各測試項(xiàng)目的參考區(qū)間，特別是具有醫(yī)學(xué)決定水平的量級（陽性判斷值），并簡要說明這些陽性判斷值或參考區(qū)間的確定方法。

建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考值區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

應(yīng)根據(jù)其臨床意義對可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。

還應(yīng)包括：

（1）分別對各檢測項(xiàng)目說明可能對試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，包括干擾物質(zhì)和干擾因素。如產(chǎn)品聲稱有抗維生素Ｃ的能力，還應(yīng)標(biāo)出不出現(xiàn)干擾的最大濃度。

（2）說明在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

（3）超出尿試紙條測定范圍的測定結(jié)果說明。

如：如葡萄糖檢測項(xiàng)目的檢測結(jié)果為“≥55mmol/L”，表示檢測結(jié)果有可能落在55mmol/L這個(gè)量級的濃度范圍內(nèi)；也可能超出55mmol/L這個(gè)量級，超出本檢測系統(tǒng)的檢測范圍。

（4）如使用定量單位表示檢測結(jié)果，應(yīng)使用國際單位，使用不同單位間的換算關(guān)系應(yīng)該標(biāo)明，并協(xié)調(diào)前后一致。

（5）分析范圍和檢出限。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】

說明試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查等情況綜合考慮。

應(yīng)至少包括以下的內(nèi)容：

（1）檢測系統(tǒng)所用量級的解釋。

（2）說明該檢驗(yàn)方法的局限性，包括總體的和各檢測項(xiàng)目的局限性，如為半定量/定性檢測，即使檢測結(jié)果使用了定量濃度單位表示，反映都是半定量的檢測結(jié)果；不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)。

（3）說明各檢測項(xiàng)目可能出現(xiàn)假陰性/假陽性的情況（pH、SG項(xiàng)目除外）。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

說明該產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)。

至少應(yīng)列出以下性能指標(biāo)：

（1）準(zhǔn)確度。

（2）重復(fù)性。

（3）檢出限。

（4）分析特異性。

14.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括的內(nèi)容：

（1）產(chǎn)品僅供專業(yè)人士操作使用，僅適用于體外診斷使用。

（2）從冰箱中拿出的尿試紙條應(yīng)讓其恢復(fù)至室溫再打開筒蓋。

（3）本產(chǎn)品不適用于目測檢測（機(jī)測型號），標(biāo)簽上的色標(biāo)僅供參考用，不能作為判斷測試結(jié)果的依據(jù)。

（4）目測尿試紙條應(yīng)明確所適用的色標(biāo)。

（5）裝尿樣本的容器若有洗滌劑或消毒劑殘留可能會干擾測定。

（6）說明檢測過程中應(yīng)嚴(yán)格按照說明書提供的操作步驟及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室規(guī)范要求進(jìn)行操作，否則可能對結(jié)果造成的影響。

（7）對所有樣本和使用后產(chǎn)品都應(yīng)視為傳染源對待。

（8）對符合其溫度要求的運(yùn)輸設(shè)施設(shè)備的要求。

15.【標(biāo)識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。

16.【參考文獻(xiàn)】

注明引用參考文獻(xiàn)，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。

17.【基本信息】

17.1境內(nèi)體外診斷試劑

17.1.1注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號。

17.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號。

17.2進(jìn)口體外診斷試劑

按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián)系方式。

18.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】

應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。

19.【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】

應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時(shí)注明說明書的修改日期。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）說明書中預(yù)期用途、儲存條件及有效期、檢驗(yàn)方法、參考范圍、產(chǎn)品性能指標(biāo)、抗干擾能力等描述應(yīng)分別與臨床評價(jià)資料、穩(wěn)定性研究資料、主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系研究資料、參考范圍研究資料、分析性能評估資料的研究結(jié)論相一致。

（二）關(guān)注臨床試驗(yàn)所采用的樣本類型、樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試劑的選擇、統(tǒng)計(jì)方法及研究結(jié)果、臨床方案及報(bào)告撰寫的格式等是否符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）對相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

（三）YY/T 0478—2011是一個(gè)偏向于指南性質(zhì)的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，很多內(nèi)容沒有具體規(guī)定，所以需要特別關(guān)注申報(bào)企業(yè)產(chǎn)品技術(shù)要求是否根據(jù)說明書的宣稱列出了相應(yīng)的特異性項(xiàng)目，相關(guān)測試溶液的配制要求是否具體和可操作，如表1的量級劃分和預(yù)期值是否明確。

四、編寫單位

廣西壯族自治區(qū)醫(yī)療器械檢測中心。