附件：C反應(yīng)蛋白測定試劑盒注冊審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）（2024年第19號）.doc

C反應(yīng)蛋白測定試劑盒注冊審查指導(dǎo)原則
（2024年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對C反應(yīng)蛋白測定試劑盒，包括C反應(yīng)蛋白測定試劑盒（常規(guī)）/超敏C反應(yīng)蛋白測定試劑盒/全量程C反應(yīng)蛋白測定試劑盒注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門提供參考。

本指導(dǎo)原則是對C反應(yīng)蛋白測定試劑盒注冊申報資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，各項研究資料有關(guān)的規(guī)定如有相應(yīng)的國家法規(guī)發(fā)布或更新，按其要求執(zhí)行。本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于以抗原-抗體反應(yīng)為基本原理的定量測定C反應(yīng)蛋白的測定試劑盒，包括定量標(biāo)記免疫方法（如：電化學(xué)發(fā)光免疫分析法、酶促化學(xué)發(fā)光免疫分析法、直接化學(xué)發(fā)光免疫分析法等）和免疫比濁法（如免疫透射比濁法、膠乳免疫比濁法）?；谄渌椒ǖ腃反應(yīng)蛋白測定試劑盒可參照本指導(dǎo)原則，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中的內(nèi)容是否適用，若不適用，應(yīng)另外選擇適合自身方法學(xué)特性的研究步驟及方法。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱一般由三部分組成。第一部分：被測物名稱為C反應(yīng)蛋白/超敏C反應(yīng)蛋白/全量程C反應(yīng)蛋白；第二部分：用途，如測定試劑盒；第三部分：方法或者原理，如免疫比濁法/膠乳免疫比濁法、化學(xué)發(fā)光免疫分析法等。

2.分類依據(jù)

根據(jù)《體外診斷試劑分類規(guī)則》和《體外診斷試劑分類子目錄》，C反應(yīng)蛋白測定試劑管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840。

3.注冊單元劃分

按照《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》對注冊單元劃分。如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間僅試劑組分裝量或檢測數(shù)有差異，原則上劃分為同一注冊單元；如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間除試劑裝量或檢測數(shù)的差異外，適用于不同的儀器機型，原則上劃分為同一注冊單元。校準(zhǔn)品、質(zhì)控品可以與檢測試劑合并申請注冊，也可以單獨申請注冊。

4.其他信息還包括術(shù)語縮寫詞列表、產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報前與監(jiān)管機構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

1.概述

應(yīng)當(dāng)描述C反應(yīng)蛋白測定試劑盒通用名稱及其確定依據(jù)；描述申報產(chǎn)品管理類別；描述申報產(chǎn)品預(yù)期用途；如適用，描述有關(guān)申報產(chǎn)品的背景信息概述或特別細節(jié)，如：申報產(chǎn)品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經(jīng)批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的關(guān)系等。

2.產(chǎn)品描述

2.1產(chǎn)品綜述：應(yīng)提供產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，產(chǎn)品組成，原材料的來源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝，檢驗方法，質(zhì)控品的制備方法及賦值情況，如產(chǎn)品檢測需要進行校準(zhǔn)，應(yīng)提供校準(zhǔn)品的制備方法及溯源情況。應(yīng)提供產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價，包括分析性能評估、參考區(qū)間、穩(wěn)定性以及臨床評價。提供不同包裝規(guī)格之間的差異。

描述產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物，包括生物學(xué)來源（如人、動物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物）和組織來源（如血液）。人源性材料須對有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）病原體檢測予以說明；其他動物源及微生物來源的材料，應(yīng)當(dāng)說明其在產(chǎn)品運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的文件。

2.2包裝描述

有關(guān)產(chǎn)品包裝的信息，包括包裝形狀和材料。

2.3研發(fā)歷程

闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

2.4與同類和/或前代產(chǎn)品的比較

境內(nèi)、外已有同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品上市，申請人應(yīng)提供其產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、注冊情況，并列表比較申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在技術(shù)原理、預(yù)期用途、使用方法、性能指標(biāo)、臨床應(yīng)用情況等方面的異同。

3.預(yù)期用途

3.1預(yù)期用途

3.1.1預(yù)期用途：用于體外定量檢測人血清/血漿/全血中C反應(yīng)蛋白的含量。

應(yīng)明確適用儀器及使用方法（自動/半自動/手工）、添加劑(如抗凝劑)、樣本采集及保存裝置等。

3.1.2臨床適應(yīng)證：C反應(yīng)蛋白（CRP）在臨床上主要作為一種非特異性炎癥指標(biāo)；超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）臨床上主要用于評價心血管疾病風(fēng)險；全量程C反應(yīng)蛋白主要作為一種非特異性炎癥指標(biāo)和用于評價心血管疾病風(fēng)險。

并描述臨床適應(yīng)證的發(fā)生率、易感人群、分析物的詳細介紹及與臨床適應(yīng)證的關(guān)系，相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法。

3.1.3適用人群：目標(biāo)患者/人群的信息，對于適用人群包含兒童或新生兒的情況，應(yīng)進行明確。

3.1.4預(yù)期使用者：專業(yè)。

3.2預(yù)期使用環(huán)境

3.2.1申報產(chǎn)品預(yù)期使用的地點。

3.2.2可能會影響其安全性和有效性的環(huán)境條件（如溫度、濕度、海拔）。

4.其他需說明的內(nèi)容

除申報產(chǎn)品外，檢測系統(tǒng)的其他組成部分，包括但不限于：樣本處理用試劑、適用儀器、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品、獨立軟件等基本信息，及其在檢測中發(fā)揮的作用，必要時應(yīng)提交相應(yīng)的說明書。

對于已獲得批準(zhǔn)的檢測系統(tǒng)的其他組成部分，應(yīng)當(dāng)提供注冊證編號/備案編號和國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息/備案信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品生命周期的各個環(huán)節(jié)，從產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)、原材料的采購控制、生產(chǎn)、預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的評估進行風(fēng)險分析、風(fēng)險評價和相應(yīng)的風(fēng)險控制基礎(chǔ)上，綜合評價產(chǎn)品風(fēng)險可接受程度，形成風(fēng)險管理資料，應(yīng)符合GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

應(yīng)當(dāng)提供風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制、任何一個或多個剩余風(fēng)險的可接受性評定、與產(chǎn)品受益相比，綜合評價產(chǎn)品風(fēng)險可接受等內(nèi)容，并說明對于每項已判定危害的各個過程的可追溯性。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

3.1申報產(chǎn)品適用標(biāo)準(zhǔn)情況

該產(chǎn)品目前無適用的強制性標(biāo)準(zhǔn)。

3.2產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評價等結(jié)果，依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻資料，結(jié)合產(chǎn)品特性按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求編寫。

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)不低于YY/T1513《C反應(yīng)蛋白測定試劑盒》的要求，性能指標(biāo)主要包括：外觀、試劑空白吸光度（如適用）、分析靈敏度（如適用）、檢出限、準(zhǔn)確度、線性、重復(fù)性、批間差；試劑盒內(nèi)若包含校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，可參考YY/T1549《生化分析儀用校準(zhǔn)物》、YY/T1662《生化分析儀用質(zhì)控物》及YY/T 1652《體外診斷試劑用質(zhì)控物通用技術(shù)要求》。校準(zhǔn)品性能指標(biāo)至少包括：均勻性；質(zhì)控品性能指標(biāo)至少包括：可接受區(qū)間/值和均勻性。

C反應(yīng)蛋白測定試劑盒已有國家標(biāo)準(zhǔn)品，技術(shù)要求中應(yīng)體現(xiàn)國家標(biāo)準(zhǔn)品的相關(guān)要求。

3.3產(chǎn)品檢驗報告

在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，采用在符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進行檢驗。應(yīng)當(dāng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品對產(chǎn)品進行檢驗?？商峤灰韵氯我恍问降臋z驗報告：

3.3.1申請人出具的自檢報告。

3.3.2委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的檢驗報告。

如產(chǎn)品提交自檢報告，還需按照《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》的要求提交相應(yīng)資料。

4.分析性能研究

申請人應(yīng)提交在符合質(zhì)量管理體系的生產(chǎn)環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進行分析性能評估的研究資料，對于每項分析性能的研究都應(yīng)包括研究目的、試驗設(shè)計、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法等詳細資料。分析性能研究的試驗方法，可以參考《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則》。

分析性能評估時應(yīng)將試劑、儀器和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個整體進行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能評估的背景信息也應(yīng)在申報資料中有所體現(xiàn)，包括試驗地點，試驗采用的具體試劑、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的名稱、規(guī)格和批號，儀器名稱和型號，樣本類型、來源、處理方法、基質(zhì)類型及所含物質(zhì)信息等。

如申報產(chǎn)品適用不同的機型，需要提交在不同機型上進行評估的資料。如試劑包含不同包裝規(guī)格，需對各包裝規(guī)格間的差異進行分析或驗證。如不同規(guī)格間存在性能差異，需采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進行分析性能評估；如不同規(guī)格間不存在性能差異，需要詳細說明各規(guī)格間的差別及可能產(chǎn)生的影響，采用具有代表性的包裝規(guī)格進行分析性能評估。

對于本試劑，建議著重對以下分析性能進行研究：

4.1樣本穩(wěn)定性

申請人應(yīng)充分考慮實際使用過程中樣本采集、處理、運輸及保存等各個階段的條件，對不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進行評價并提交研究資料。包括建議的保存條件（如溫度范圍、是否需要避光等）、添加劑（如抗凝劑等）和運輸條件（如涉及）等。對于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進行評價。

4.2適用的樣本類型

本產(chǎn)品適用的樣本類型為人血清、血漿和全血。如果適用于多種樣本類型（包括抗凝劑），應(yīng)采用合理方法評價每種樣本類型的適用性。對具有可比性的樣本類型，可選擇具有統(tǒng)計學(xué)意義數(shù)量的樣本進行樣本一致性的同源比對研究；對于不具有可比性的樣本類型，應(yīng)對每種樣本類型分別進行分析性能評估。

4.3校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值

如申報產(chǎn)品包括校準(zhǔn)品，可參考GB/T 21415《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》等提供溯源資料。

如申報產(chǎn)品包括質(zhì)控品，提供在所有適用機型上進行賦值和驗證的資料。賦值方法可參考《質(zhì)控品注冊審查指導(dǎo)原則——質(zhì)控品賦值研究》，如不同檢測設(shè)備的預(yù)期用途、采用的檢驗原理和操作原理相同時，可考慮靶值的轉(zhuǎn)移。

如校準(zhǔn)品或質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)的相關(guān)研究資料。

如試劑盒內(nèi)不包括校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，應(yīng)說明所適配校準(zhǔn)品或質(zhì)控品的制造商。

4.4準(zhǔn)確度

4.4.1正確度

對正確度的評價，可采用參考物質(zhì)檢測、方法學(xué)比對等方法，申請人可根據(jù)實際情況選擇合理方法進行研究。

4.4.1.1使用參考物質(zhì)的正確度評價

采用2～3個水平的參考物質(zhì)，代表試劑測量區(qū)間內(nèi)的不同濃度，其中應(yīng)包括醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限附近的濃度。進行多次重復(fù)檢測，采用檢測結(jié)果平均值與參考量值計算偏倚。如參考物質(zhì)只有1個水平，且無合理稀釋方法，亦可在說明原因的基礎(chǔ)上，僅采用1個水平的參考物質(zhì)進行正確度評價。

注：參考物質(zhì)包括具有互換性的有證參考物質(zhì)、公認的參考品或標(biāo)準(zhǔn)品、參考測量程序賦值的臨床樣本，不可使用除參考測量程序賦值以外的其他情形的企業(yè)參考品。

4.4.1.2比對試驗

采用申報試劑與合理的比較測量程序同時檢測臨床樣本，通過兩者的比對研究和偏倚估計，進行申報試劑的正確度評價。比較測量程序可選擇參考測量程序或同類試劑。臨床樣本的濃度水平應(yīng)覆蓋申報試劑的測量區(qū)間。在性能建立時，建議對每個樣本重復(fù)檢測，以平均值或中位數(shù)進行回歸分析。

4.4.2精密度

精密度包括重復(fù)性、中間精密度和再現(xiàn)性。影響精密度的條件包括：操作者、測量儀器、測量程序、試劑批次、校準(zhǔn)（校準(zhǔn)品批次，校準(zhǔn)周期）、運行、時間、地點、環(huán)境條件（實驗室溫度、濕度、空氣質(zhì)量、管理等）等。

應(yīng)根據(jù)各測量條件對檢測結(jié)果影響程度的分析，設(shè)計合理的精密度試驗方案進行評價，包括重復(fù)性、實驗室內(nèi)精密度、實驗室間精密度、批間精密度。

精密度研究用樣本一般為臨床樣本或其混合物。樣本濃度一般包括測量區(qū)間高、中、低在內(nèi)的3～5個水平，應(yīng)有醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度附近的樣本。精密度研究可能涉及多天、多地點檢測，應(yīng)確保樣本的穩(wěn)定性和一致性，可將樣本等分保存。

4.5空白限、檢出限及定量限

4.5.1空白限（LoB）、檢出限（LoD）與定量限（LoQ）的建立

LoB一般由多個獨立的空白樣本（無分析物）的檢測結(jié)果，經(jīng)計算獲得；LoD一般由多個獨立的低濃度（含有分析物）樣本的檢測結(jié)果，結(jié)合LoB進行計算獲得。申請人應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的原理、檢測結(jié)果差異和數(shù)據(jù)分布，選擇合適的模型和分析方法（非參數(shù)/參數(shù)數(shù)據(jù)）進行計算。

LoQ應(yīng)滿足預(yù)設(shè)準(zhǔn)確度指標(biāo)，即考慮偏倚和精密度的要求。偏倚可通過檢測具有可接受參考量值的樣本或回收試驗進行估計，所以需獲得已知濃度的低水平樣本。如涉及將樣本稀釋至低濃度水平，應(yīng)確保稀釋液不引起明顯的基質(zhì)效應(yīng)，且在低濃度區(qū)間呈線性。精密度的估計可根據(jù)檢測試劑及其應(yīng)用確定其影響條件，一般應(yīng)至少包括重復(fù)性和日間精密度。

在某些情況下，如無法在合適的低水平分析物濃度下確定偏倚，可采用其他合理的替代方法評估LoQ，例如研究試劑精密度達到固定要求時的最低分析物濃度。建議僅在無法確定偏倚時采用替代方法，并且應(yīng)設(shè)置較為嚴(yán)格的精密度要求。

LoB，LoD，LoQ的評估需選擇多個獨立的樣本（空白樣本、低濃度水平樣本、已知濃度的低水平樣本），在多天內(nèi)進行研究。

4.5.2空白限、檢出限與定量限的驗證

LoB，LoD，LoQ的驗證，每個項目需選擇至少2個樣本（空白樣本、檢出限濃度樣本、定量限濃度樣本），在多天內(nèi)進行試驗。每個試劑批次至少需要獲得20個檢測結(jié)果，計算與4.5.1研究獲得的LoB，LoD，LoQ呈現(xiàn)一致性的檢測結(jié)果比例，如果比例符合統(tǒng)計學(xué)要求/預(yù)設(shè)的臨界值，則LoB，LoD，LoQ得到驗證。4.6分析特異性

申請人可參考相關(guān)研究文獻，并結(jié)合實際情況分析待測樣本中及試劑使用過程中潛在的干擾物質(zhì)和交叉反應(yīng)。

4.6.1交叉反應(yīng)（如適用）

易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他抗原、抗體。

4.6.2干擾物質(zhì)

干擾物質(zhì)研究應(yīng)當(dāng)考慮常見的內(nèi)源性干擾、外源性干擾和已有報道的干擾物質(zhì)等對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響?？刹捎锰砑痈蓴_物質(zhì)的臨床樣本進行研究，如果干擾物質(zhì)的基質(zhì)與適用樣本不同，則添加量宜少于總體積的5%（溶解度允許條件下），并盡量使用接近體內(nèi)循環(huán)形式的樣品或純品。

常見的內(nèi)源性干擾物質(zhì)包括膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯、類風(fēng)濕因子等，常見的外源性干擾物質(zhì)包括抗凝劑、常見相關(guān)治療藥物。

資料中所提到的干擾物質(zhì)，其干擾程度均不應(yīng)使用模糊的描述方式，而應(yīng)細化到干擾量，并提供相應(yīng)的試驗數(shù)據(jù)予以支持。

4.7 高劑量鉤狀效應(yīng)（如適用）

對于特定方法學(xué)的產(chǎn)品，應(yīng)評估高劑量鉤狀效應(yīng)（HOOK效應(yīng)）并提交研究資料。

建議對多個高濃度的C反應(yīng)蛋白臨床樣本或混合樣本進行梯度稀釋后由低濃度至高濃度檢測，每個梯度稀釋液重復(fù)多份進行檢測。明確不產(chǎn)生HOOK效應(yīng)的最高分析物濃度。

4.8測量區(qū)間及可報告區(qū)間

4.8.1線性區(qū)間

線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實際檢測的樣本一致，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測定上限的混合臨床樣本，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。

4.8.1.1線性區(qū)間的建立

當(dāng)建立試劑的線性區(qū)間時，需配制較預(yù)期線性區(qū)間更寬的9個左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個樣本進行多次重復(fù)檢測，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復(fù)性，確定檢測次數(shù)。采用重復(fù)檢測均值和預(yù)期值進行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。

4.8.1.2線性區(qū)間的驗證

當(dāng)驗證試劑的線性區(qū)間時，需配制覆蓋整個線性區(qū)間的至少5個不同濃度的樣本，每個樣本至少重復(fù)檢測2次。

4.8.2測量區(qū)間

測量區(qū)間，也稱分析測量區(qū)間，在該區(qū)間內(nèi)，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或非常規(guī)測量程序中步驟的其他前處理情況下，檢測結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測量區(qū)間。

4.8.3可報告區(qū)間

如對超出測量區(qū)間上限濃度的樣本可進行稀釋后檢測，應(yīng)研究合適的稀釋液和稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的可報告區(qū)間，可報告區(qū)間上限為測量區(qū)間上限×稀釋倍數(shù)。

4.9試劑空白吸光度（如適用）

用純化水或空白樣本重復(fù)測定2次，計算試劑空白吸光度（A），應(yīng)符合企業(yè)規(guī)定要求。

4.10分析靈敏度（如適用）

測定一份濃度接近40 mg/L的樣品，重復(fù)測定2次，計算該樣本產(chǎn)生的吸光度改變與空白吸光度改變的差值（△A），取2次結(jié)果的均值，等比換算出濃度為40mg/L的CRP所產(chǎn)生的吸光度差值（△A），應(yīng)符合企業(yè)對常規(guī)C反應(yīng)蛋白、全量程C反應(yīng)蛋白規(guī)定要求。

測定一份濃度接近5 mg/L的樣品，重復(fù)測定2次，計算該樣本產(chǎn)生的吸光度改變與空白吸光度改變的差值（△A），取2次結(jié)果的均值，等比換算出濃度為5mg/L的CRP所產(chǎn)生的吸光度差值（△A），應(yīng)符合企業(yè)對超敏C反應(yīng)蛋白規(guī)定要求。

5.穩(wěn)定性研究

一般應(yīng)包含研究方案、報告和數(shù)據(jù)。

5.1實時穩(wěn)定性（貨架有效期）

提交至少三批申報產(chǎn)品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的實時穩(wěn)定性研究資料。明確儲存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。如產(chǎn)品設(shè)定的存儲溫度范圍較寬，方案中選擇多個有代表性的溫度點進行試驗。

5.2使用穩(wěn)定性

提交申報產(chǎn)品實際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應(yīng)包括所有組成成分的開封穩(wěn)定性。適用時提交復(fù)溶穩(wěn)定性、機載穩(wěn)定性及凍融次數(shù)研究資料等。如涉及校準(zhǔn)品，還應(yīng)提交校準(zhǔn)頻率或校準(zhǔn)穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。

5.3運輸穩(wěn)定性

提交申報產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說明產(chǎn)品正確運輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機械保護等）。同時說明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運輸條件。

6.參考區(qū)間研究

應(yīng)當(dāng)詳細說明參考區(qū)間確定的方法或依據(jù)，提交建立或驗證參考區(qū)間所采用樣本來源及詳細的試驗資料，可參考《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則》。

應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。保證建立單個參考區(qū)間的樣本數(shù)量符合統(tǒng)計學(xué)要求，不同類型的樣本如無可比性參考區(qū)間應(yīng)分別制定。全量程C反應(yīng)蛋白測定試劑盒請參照常規(guī)C反應(yīng)蛋白和超敏Ｃ反應(yīng)蛋白的預(yù)期用途及臨床適應(yīng)證分別納入符合要求的入組人群進行參考區(qū)間的研究。

參考區(qū)間研究結(jié)果應(yīng)在說明書【參考區(qū)間】項中進行相應(yīng)說明。

7.其他資料

7.1主要原材料研究資料和生產(chǎn)工藝研究資料（如適用）

產(chǎn)品注冊申報時無需提交；由申請人保存，技術(shù)審評需要時應(yīng)提交。主要原材料的研究資料包括主要原材料的來源、選擇、制備方法的研究資料，質(zhì)量分析證書，主要原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和檢驗資料。如適用，提交企業(yè)參考品的研究資料，包括來源、組成、量值確認等。

生產(chǎn)工藝的研究資料包括工作液的配制、分裝和凍干,固相載體的包被，結(jié)合物的制備，顯色/發(fā)光等結(jié)果放大系統(tǒng)的確定等。

7.2三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。

（四）臨床評價資料

該產(chǎn)品列入《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》，申請人應(yīng)按照《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》提交臨床評價資料。

如申請人申請的產(chǎn)品超出《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》描述的范圍，或不能證明與已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊的產(chǎn)品具有基本等同性，應(yīng)按照《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》提交臨床試驗資料。

全量程C反應(yīng)蛋白測定試劑盒，應(yīng)分別對超敏和常規(guī)用途參考區(qū)間的適用人群各納入至少100例樣本進行臨床評價，并對不同的人群進行分層統(tǒng)計。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進行標(biāo)注，并單獨列明參考文獻的相關(guān)信息。

以下內(nèi)容僅對C反應(yīng)蛋白測定試劑盒說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明，說明書其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》要求進行編寫。

1.【預(yù)期用途】

首段內(nèi)容：用于體外定量檢測人血清/血漿/全血中的C反應(yīng)蛋白濃度，適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合非臨床研究及臨床評價結(jié)果進行確認。若樣本來源于特殊受試人群（如孕婦、新生兒等），應(yīng)當(dāng)予以明確。

第二段應(yīng)詳細說明預(yù)期用途。包括適用人群，相關(guān)的臨床適應(yīng)證和檢測目的等（如適用于XX人群的XX疾病的輔助診斷、鑒別診斷、篩查或監(jiān)測等）。

其余段落對被測分析物進行背景介紹、說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法；說明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床背景情況；說明被測分析物與臨床適應(yīng)證的關(guān)系。

2.【主要組成成分】

2.1對于產(chǎn)品中包含的試劑組分

2.1.1說明各組分的名稱、數(shù)量、裝量。

2.1.2說明各組分中的核心反應(yīng)成分（如抗體、抗原、酶等）、其他生物活性材料（如抗生物素抗體、抗體阻斷劑、鏈霉親和素等）、固相載體（如芯片、硝酸纖維素膜、磁微粒、微孔板等）、顯色/發(fā)光物質(zhì)（如吖啶酯等）、基質(zhì)、防腐劑?？乖?抗體等生物活性材料應(yīng)提供其生物學(xué)來源和特性。必要時，明確組分在基質(zhì)中的濃度、比例等信息。

2.1.3多組分試劑盒應(yīng)明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

2.1.4如盒中包含耗材，應(yīng)列明耗材名稱、數(shù)量等信息。

2.2 需要但未提供的試劑

對于產(chǎn)品中不包含，但對檢測必需的試劑如單獨注冊的校準(zhǔn)品/質(zhì)控品、樣本保存液等應(yīng)列明各試劑的產(chǎn)品名稱、注冊人（備案人）、貨號及其注冊證編號（備案編號）。

2.3需要但未提供的軟件

若有配合使用的單獨注冊的軟件，列明軟件名稱、發(fā)布版本號、注冊人、注冊證號等信息。

2.4對于校準(zhǔn)品和質(zhì)控品

2.4.1說明濃度水平、核心反應(yīng)成分及其生物學(xué)來源，明確基質(zhì)、防腐劑等。

2.4.2注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性。

2.4.3注明質(zhì)控品的靶值和靶值范圍。

2.4.4若校準(zhǔn)品或質(zhì)控品的值為批特異，可注明批特異，并附單獨的靶值。

2.5如配合使用試劑或軟件正在進行注冊（備案），注冊證編號（備案編號）可先留空，在完成注冊（備案）后由注冊人（備案人）自行添加。

3.【儲存條件及有效期】

首段明確貨架保存條件和有效期，如2~8℃保存，有效期12個月。同時明確特殊保存條件，如禁止冷凍、光線和濕度要求等。

其他段落描述以下內(nèi)容：

明確各組分的使用穩(wěn)定性，包括開封保存條件和保存時長、凍融次數(shù)、機載穩(wěn)定性等。

明確生產(chǎn)日期、使用期限/失效日期/有效期至見標(biāo)簽。

若各組分的保存條件不一致，應(yīng)分別描述。

若各組分的有效期不同，則試劑盒的有效期為最短保存時間。

4.【適用儀器】

注明所有適用的儀器，應(yīng)細化到具體廠家、產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品型號。并提供與儀器有關(guān)的信息以便用戶能夠正確選擇使用。

5.【樣本要求】

應(yīng)在以下幾方面進行說明：

5.1適用的樣本類型

5.2詳細描述樣本的采集和保存方法，明確樣本收集過程中的注意事項。

5.3為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑、樣本保存液等。

5.4若特定樣本不適用或需進一步處理后使用，需明確。

5.5樣本穩(wěn)定性。明確能夠保證樣本穩(wěn)定保存的條件。如需凍存，應(yīng)明確凍存條件和凍融次數(shù)。

以上內(nèi)容應(yīng)與樣本穩(wěn)定性的研究結(jié)果一致。

6.【檢驗方法】

6.1樣本的處理。詳細描述樣本的處理方式和步驟，需要稀釋的樣本應(yīng)明確稀釋液種類及稀釋比例。若處理后樣本無法即刻進行檢測，還應(yīng)明確處理后樣本的保存條件和時間。

6.2試劑配制。各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。

6.3反應(yīng)步驟、反應(yīng)體系和參數(shù)設(shè)置。詳細描述反應(yīng)步驟和各反應(yīng)步驟所需試驗條件，如pH值、時間、溫度、波長等。明確樣本和檢測過程中各組分的用量體積。

6.4明確試驗過程中必須注意的事項。

6.5校準(zhǔn)程序。詳細描述校準(zhǔn)品的準(zhǔn)備和使用、校準(zhǔn)曲線的繪制過程，明確校準(zhǔn)周期。

6.6質(zhì)量控制程序。詳細描述質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制方法。

6.7試驗結(jié)果的計算或讀取。包括對每個系數(shù)及對每個計算步驟的解釋。如果可能，應(yīng)舉例說明。

7.【參考區(qū)間】

全量程C反應(yīng)蛋白包含不同的預(yù)期用途，應(yīng)分別描述；并簡要說明建立或驗證參考區(qū)間的基本信息，包括：樣本量、人群特征（如性別、年齡、種族等）和采用的統(tǒng)計學(xué)方法。

建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。

8.【檢驗結(jié)果的解釋】

依據(jù)參考區(qū)間對檢測結(jié)果進行解釋說明；說明在何種情況下需要進行復(fù)測或確認試驗。說明可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素。若超過線性區(qū)間上限的高濃度樣本可稀釋后測定，則應(yīng)說明樣本的最大可稀釋倍數(shù)、稀釋溶液等信息。

9.【檢驗方法的局限性】

9.1說明檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據(jù)。

9.2操作時必須嚴(yán)格按照操作規(guī)程，對操作程序作任何修改都可能影響結(jié)果。

9.3有關(guān)假陰性結(jié)果的可能性分析。

某些未知成分屏蔽了抗原決定簇使之無法與抗體結(jié)合；C反應(yīng)蛋白抗原隨著樣本放置時間的延長和外界溫度上升逐漸降解無法被抗體識別；不合理的樣本采集、轉(zhuǎn)運及處理、樣本中被測物質(zhì)濃度過低等均有可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果。

10.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

此項內(nèi)容為分析性能研究資料和臨床評價資料的總結(jié)，應(yīng):

10.1概括描述每項分析性能研究如正確度、精密度、空白限、檢出限及定量限、分析特異性、高劑量鉤狀效應(yīng)、測量區(qū)間及可報告區(qū)間、試劑空白吸光度、分析靈敏度等適用項目的研究方法和結(jié)果。

10.2概括描述臨床評價包括免于臨床試驗的臨床評價和臨床試驗的方法和結(jié)果。

11.【注意事項】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

11.1本品僅用于體外診斷。

11.2有關(guān)人源組分（如有）的警告，如：試劑內(nèi)質(zhì)控品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab、TP-Ab等項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對待。

11.3建議實驗室的環(huán)境要求，如溫度、濕度等。

11.4對采集樣本的要求，建議使用新鮮血液，不建議使用高脂乳糜樣、黃疸、高類風(fēng)濕因子樣本，勿使用溶血樣本，明確樣本的處理辦法。明確特異性抗體有無干擾。

11.5對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都視為傳染源進行處理。

11.6其他有關(guān)C反應(yīng)蛋白測定試劑盒的注意事項。

（六）質(zhì)量管理體系文件

主要包括綜述、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責(zé)程序、資源管理程序、產(chǎn)品實現(xiàn)程序、質(zhì)量管理體系的測量、分析和改進程序、其他質(zhì)量體系程序信息以及質(zhì)量管理體系核查文件。

三、參考文獻

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[18]國家藥監(jiān)局國家衛(wèi)生健康委.醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范：國家藥監(jiān)局國家衛(wèi)生健康委公告2022年第28號[Z].

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[20]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定:國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號[Z].