附件：胰島素泵注冊審查指導原則（2023年第26號）.doc

胰島素泵注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對胰島素泵注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審查注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對胰島素泵的一般要求，申請人應依據(jù)產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則所述的胰島素泵，是指用于糖尿病患者皮下持續(xù)輸注胰島素的醫(yī)療器械。具備持續(xù)葡萄糖監(jiān)測功能的產品，持續(xù)葡萄糖監(jiān)測功能的申報要求見《持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)注冊審查指導原則》。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.產品名稱

產品名稱建議使用通用名稱：胰島素泵。

結構組成包含持續(xù)葡萄糖監(jiān)測模塊的產品，監(jiān)測的葡萄糖值不用于閉環(huán)控制的，也可以規(guī)范為胰島素泵；監(jiān)測的葡萄糖值用于閉環(huán)控制的，根據(jù)產品的閉環(huán)功能的實現(xiàn)方式規(guī)范產品名稱，如閉環(huán)胰島素輸注系統(tǒng)、混合閉環(huán)胰島素輸注系統(tǒng)等。

2.管理類別和分類編碼

產品按第三類醫(yī)療器械管理，分類編碼為14-03-02。

3.注冊單元劃分

注冊單元劃分應符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》的要求，原則上以產品的技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據(jù)。

當前，胰島素泵有幾種不同的設計，包括

（1）常規(guī)胰島素泵：類似傳呼機佩戴方式的胰島素泵，通過一段輸液管路傳輸胰島素。

（2）貼敷式胰島素泵：通過膠布直接貼在皮膚上的胰島素泵，輸液管路通常不可見，需要配有無線控制器或控制軟件。

（3）具有葡萄糖監(jiān)測功能的胰島素泵，產品組成包含持續(xù)葡萄糖監(jiān)測模塊，測得的葡萄糖值可通過胰島素泵的用戶界面進行顯示、報警等。

（4）閉環(huán)胰島素泵：根據(jù)持續(xù)葡萄糖監(jiān)測值進行閉環(huán)控制的胰島素泵。閉環(huán)控制可以包括閉環(huán)和半閉環(huán)（混合閉環(huán)），兩者最大的差別可以體現(xiàn)在是否需要對大劑量進行手動設置。

前述這些胰島素泵一般劃分為不同的注冊單元。閉環(huán)控制功能技術原理差別較大的胰島素泵，如閉環(huán)和半閉環(huán)胰島素泵，劃分為不同的注冊單元。

胰島素泵和持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)可以是不同的申請人生產的，也可以是同一個申請人生產的。依申請人申請，兩者可以劃分為一個注冊單元，也可以劃分為不同的注冊單元。如果劃分為不同的注冊單元，產品注冊證需要載明配合使用的持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)的信息，如型號規(guī)格和注冊人等內容。無論兩者是否是同一個注冊單元，申請人提供的申請資料均應能證明閉環(huán)系統(tǒng)的安全性和有效性。

一般情況下，胰島素泵與配合其使用的儲藥器、管路劃分為不同的注冊單元。某些貼敷式胰島素泵的儲藥器、管路與泵體是一體式的，它們可以劃分為一個注冊單元。

（二）綜述資料

1.概述

描述申報產品的通用名稱及其確定依據(jù)，描述產品的管理類別、分類編碼。

如適用，描述有關申報產品的背景信息概述或特別細節(jié)，如：申報產品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經批準上市產品的關系等。

2.產品描述

（1）胰島素泵一般由殼體、電源電路、電機驅動電路、減速電機組件、主輔單片機、顯示單元、存儲單元、按鍵組件、提示和報警組件組成。

申請人可以結合產品的結構組成對產品進行描述，提供產品主機實物圖片，對這些圖片進行詳盡注釋。注釋的內容包括結構、尺寸、重量、與人體接觸的材料等。同時需要提供內部組件的拆解圖或爆炸圖。

提供配合胰島素泵使用的一次性泵用儲藥器、一次性泵用輸液器的具體信息，包括生產企業(yè)、規(guī)格型號信息，提供相應的實物圖。

（2）結合胰島素泵的用戶界面，對產品的功能、性能和臨床使用流程進行描述。

列出產品具有的臨床功能和各項性能，包括具體的性能指標。列出產品各項參數(shù)的默認值，包括基礎率、大劑量等。

當前的產品一般還配有單向或雙向數(shù)據(jù)傳輸功能。

（3）提供產品的驅動原理圖，驅動原理圖應能體現(xiàn)產品的關鍵部件，如電機、傳動模塊、傳感器等。結合驅動原理圖，詳細說明基礎率（包括最小基礎率）、大劑量等的控制、監(jiān)測，以及各種報警原理。

（4）如適用，單獨提供文檔，詳細說明閉環(huán)控制功能的技術原理。描述算法功能組件，包括所有計算步驟；詳細描述調整胰島素劑量的控制算法；說明患者或醫(yī)務人員無法修改的所有參數(shù)（固定參數(shù)）及其相應參數(shù)值；說明患者或醫(yī)務人員可調整的所有參數(shù)；說明可能存在的輸入、輸出和干擾；說明算法的最小和最大胰島素輸送劑量的建議值和速度限值；描述系統(tǒng)采取了哪些安全措施，確保胰島素泵已輸送正確劑量；描述通信功能。

3.適用范圍和禁忌證

胰島素泵原則上適用于所有需要應用胰島素治療的糖尿病患者。用于1型糖尿病患者，或者2型糖尿病患者，也用于成人、青少年、兒童患者。申請人應根據(jù)產品的臨床評價資料確定產品的適用范圍。

適用范圍示例：

該產品與儲藥器和輸注管路配合使用，用于糖尿病患者的皮下胰島素輸注。

產品的禁忌證或使用限制包括：

（1）不需要胰島素治療的糖尿病患者。

（2）糖尿病酮癥酸中毒急性期、高滲性昏迷急性期。

（3）伴有嚴重循環(huán)障礙的高血糖患者。

（4）對皮下輸液管或膠布過敏的糖尿病患者。

（5）不愿長期皮下埋置輸液管或長期佩戴泵，心理上不接受胰島素泵治療的患者。

（6）患者及其家屬缺乏相關知識，接受培訓后仍無法正確掌握使用者。

（7）有嚴重的心理障礙或精神異常的糖尿病患者。

（8）生活無法自理，且無監(jiān)護人的年幼或年長的糖尿病患者。

（9）沒有自我血糖監(jiān)測條件或不接受家庭自我血糖監(jiān)測的糖尿病患者。

（三）風險管理資料

1.風險管理

產品的風險管理資料應符合GB/T 42062的有關要求，產品主要風險點見附表1。

2.可能的患者傷害和不良反應

（1）死亡。

（2）嚴重高血糖危害：酮癥酸中毒。

（3）輕微高血糖危害：酮癥期不適。

（4）低血糖危害：如大量出汗、顫抖等，可自主發(fā)現(xiàn)并糾正。低血糖危害：如早晨頭痛、反應遲鈍、判斷力減退等。

（5）嚴重低血糖危害：如嗜睡、意識不清、昏迷等，無法自主恢復，需他人或醫(yī)療干預。

（6）輸注部位皮下不良反應（皮下結節(jié)、化膿感染等）和膠布粘貼部位皮膚紅腫、瘙癢等皮膚不良反應。

（四）醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

見附表2。

（五）產品技術要求

由于輸注管路的特性會影響到胰島素泵的基本安全和基本性能，胰島素泵配合使用附件的變化建議按變更注冊來管理。在產品技術要求中載明可與胰島素泵配合使用的一次性泵用儲藥器、一次性泵用輸液器等輸注管路的信息。

產品的工作條件不列入性能指標中，在試驗方法中明確試驗條件。

在性能指標中明確產品的全部臨床應用的功能，列明產品的各種工作模式。

產品性能指標可能包括但不限于：

1.控制參數(shù)

（1）基礎率輸注準確性，大劑量輸注準確性。

（2）最大輸液壓力。

（3）產品在中速達到最小和最大可選阻塞報警閾值時，產生的非預期的丸劑量。

（4）產品在最小速度、中速和最小可選擇速度以及最小和最大可選阻塞報警閾值時，觸發(fā)報警的最長時間（考慮環(huán)境溫度、輸注管路長度的影響）。

（5）電池滿電情況下，產品在中速狀態(tài)下的典型運行時間。

（6）單一故障狀態(tài)下可能傳輸?shù)淖畲笕萘俊?/p>

（7）如適用，失去控制器時，確保泵正常運行或觸發(fā)報警等性能。

（8）輸注準確性性能指標至少包括調節(jié)范圍、調節(jié)步長、控制誤差，明確中速值。全部可調節(jié)范圍都應明確控制誤差并得到檢驗，檢驗方法應采用GB 9706.224推薦的方法，產品最小可選擇速度可由申請人自定義合理可行的檢驗方法。

產品最小可選擇速度和控制誤差應有臨床意義。

1.監(jiān)測、報警性能

（1）電池相關性能，如低電量、電池耗盡等。

（2）阻塞報警性能。

（3）其他報警清單和報警性能。

2.其他要求

（1）分布式胰島素泵（泵與控制器分體式）的配對性能。

（2）主要軟件功能。

（3）歷史存儲信息說明。

3.相關標準

產品應符合GB 9706.1、GB 9706.224標準的要求。

對于預期在家庭環(huán)境或其他非專業(yè)醫(yī)療環(huán)境下使用的產品，應符合YY 9706.111標準的要求。

產品的報警性能應符合YY 9706.108標準的要求。產品提供震動作為報警的方式，也是合適的。

產品的電磁兼容性能應符合YY 9706.102標準的要求。

（六）檢驗報告

檢驗用產品應該能夠代表申請注冊產品的安全性和有效性。優(yōu)先考慮結構最復雜、功能最全、風險最高、技術指標最全的型號。同一注冊單元中，如果配置不同，功能、性能不同，主要技術指標沒有代表性的，檢驗用產品應該是多個型號。

（七）研究資料

根據(jù)產品的適用范圍和技術特征，提供非臨床研究綜述，逐項描述所開展的研究，概述研究方法和研究結論。根據(jù)非臨床研究綜述，提供相應的研究資料，各項研究可通過文獻研究、實驗室研究、模型研究等方式開展，一般應當包含研究方案、研究報告。采用建模研究的，提供產品建模研究資料。

1.化學和物理性能研究

提供產品性能研究資料以及產品技術要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標（如電氣安全與電磁兼容、輻射安全）的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。指標的確定依據(jù)應明確、具體，并應描述其所考慮的實際臨床應用出發(fā)點，以及相關指標和臨床使用的關聯(lián)性。產品涉及的相關標準見附表3。

建議申請人結合GB 9706.224標準開展以下相關研究，提交相應研究資料，包括研究方案和研究報告。研究方案應包括研究目的、可接受標準、試驗過程等。

由于輸注管路的特性會影響到胰島素泵的基本安全和基本性能，因此要明確可與胰島素泵配合使用的一次性泵用儲藥器、一次性泵用輸液器，并對所有可能的組合開展性能研究。

（1）輸注準確性性能研究

產品的輸注準確性是臨床應用的重要指標。申請人應說明包括基礎率、大劑量在內的輸注調節(jié)范圍和誤差等輸注參數(shù)。

申請人應針對整個輸注調節(jié)范圍和誤差進行驗證，除了驗證中速，還要驗證調節(jié)范圍的兩端值。

（2）最大輸液壓力的研究。

（3）產品輸注過程中對欠流防止的研究，包括阻塞防止的研究。

（4）產品阻塞報警閾值及其所需的最長時間。

（5）產品在中速達到最小和最大阻塞報警閾值時，產生的非預期的丸劑量。

（6）產品在阻塞緩解前控制非預期的丸劑的研究。

（7）電池滿電情況下，產品在中速狀態(tài)下的典型運行時間。

（8）在某些情況下，產品可能無法維持規(guī)定的精確度，如何避免這些情況，并保證臨床所需精確度的研究。

（9）單一故障狀態(tài)下可能傳輸?shù)淖畲笕萘俊?/p>

（10）如適用，失去控制器時，確保泵正常運行或觸發(fā)報警等情況的研究。

（11）如配置可充電電池，提交充電模塊的研究資料，包括充電效率、充電安全性能研究。

（12）過流防止的研究。

（13）報警清單、報警性能和提供退出報警措施的研究。

報警清單可能包括輸液結束前報警（如低藥量報警）、輸液結束時報警、阻塞報警、電池報警（電池低電量、電池耗盡等）、泵未運行或故障等。

（14）防進液性能研究

可以結合GB/T 4208《外殼防護等級（IP代碼）》標準開展相關研究，包括泵運行時的防進液性能，提交相關風險分析和研究資料。

（15）閉環(huán)控制功能研究（如適用）

申請人應針對閉環(huán)控制功能進行充分驗證，驗證該功能的安全性、有效性。提供綜述資料中閉環(huán)控制功能的研究資料，閉環(huán)性能可能包括高血糖和低血糖報警，低血糖閾值暫停，低血糖閾值前暫停，葡萄糖值快速上升報警，退出閉環(huán)報警等。

1.軟件研究

產品軟件通常是軟件組件，按《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導原則》中關于軟件組件的相關要求提供相關軟件研究資料。產品軟件失效可能對患者產生嚴重的傷害甚至死亡，軟件組件安全性級別歸為嚴重。

如有閉環(huán)控制功能，對閉環(huán)控制算法進行描述，提交相關驗證資料，包括驗證方法和驗證報告等。

按照《醫(yī)療器械網(wǎng)絡安全注冊審查指導原則》的要求，提供網(wǎng)絡安全相關研究資料。

2.生物學特性研究

胰島素泵需要開展生物相容性研究。對于貼敷式胰島素泵，其與皮膚直接接觸的膠布等組成部分需要開展生物學評價。

3.清潔、消毒、滅菌研究

產品的外表面、儲藥器腔等有可能被體液、藥物或其他物品污染，提供產品的清潔和消毒研究資料。

4.動物試驗研究

對于不具有閉環(huán)控制功能的胰島素泵，一般不需要開展動物試驗研究。

對于具備閉環(huán)控制的胰島素泵，可利用已有的同類產品動物試驗數(shù)據(jù)或通過與市售同類產品進行臨床前風險評估，也可采用可行的仿真方法進行驗證。

申請人可參考《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則》的圖1決策開展動物試驗的流程圖，做出是否開展動物試驗的決策。

5.穩(wěn)定性研究

提供產品的使用穩(wěn)定性、可靠性研究資料，證明在規(guī)定的使用期限內，在正常使用、維護和校準（如適用）情況下，產品的性能功能可以滿足臨床使用要求。參考《有源醫(yī)療器械使用期限技術審查指導原則》的要求開展研究。

提供產品的運輸穩(wěn)定性和包裝研究資料，證明在規(guī)定的運輸條件下，運輸過程中的環(huán)境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對產品的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

可以參照GB/ T 14710標準的要求開展環(huán)境試驗研究，產品的工作、運輸、貯存條件按產品說明書中規(guī)定的條件開展研究，研究的項目應包括前述產品技術要求性能指標中建議的控制參數(shù)和監(jiān)測、報警性能等。

（八）臨床評價要求

產品不屬于免于進行臨床評價目錄中的產品，申請人按相關臨床評價指導原則開展臨床評價。

（九）產品說明書和標簽樣稿

產品的說明書、標簽應當符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》及其他適用標準中有關說明書和標簽的要求的規(guī)定。一次性使用附件應明確貨架有效期。

包含以下內容：

1.預期用途，包括環(huán)境條件。

2.使用不合適的儲藥器和管路可能造成的后果警告。

3.更換儲藥器、管路的說明?？梢悦鞔_推薦用戶仔細閱讀儲藥器和管路的說明書。

4.可能產生的最大輸液壓力。

5.阻塞報警閾值。

6.產品在最小速度、中速和最小可選擇速度以及最小和最大可選阻塞報警閾值時，觸發(fā)報警的最長時間（考慮環(huán)境溫度、輸注管路長度的影響）。

7.產品在中速達到最小和最大阻塞報警閾值時，產生的非預期的丸劑量。

8.提供阻塞緩解前控制非預期的丸劑的方法說明。

9.使用滿電電池時，產品在中速狀態(tài)下的典型運行時間。

10.各種報警的清單、運行環(huán)境的說明及報警處理措施。

11.如適用，在某些情況下可能無法維持規(guī)定的精度的警告以及這些情況的具體說明。

12.注速率調節(jié)范圍及步長。

13.操作者檢查正確的報警功能和胰島素泵的操作安全性試驗的指導。

14.根據(jù)GB 9706.224表201.102所給出的速度，按照201.12.1.102至201.12.1.107的試驗方法得出的數(shù)據(jù)并向操作者解釋該數(shù)據(jù)的說明。

15.單一故障狀態(tài)下可能傳輸?shù)淖畲笕萘俊?/p>

16.可配合胰島素泵一起使用的儲藥器和管路的清單，以及符合GB9706.224的201.12.1測試方法的精確度。

17.輸注速度范圍及精確度的工作條件，如環(huán)境溫度。

18.適用，描述在與無線控制器失去通信的情況下，胰島素泵是如何運行的，如何保障患者安全。

19.如適用，電池充電模塊的說明。

20.當胰島素泵出錯，或輸注管路阻塞等導致藥液過流或欠流時，提供防止患者受傷害的方法。

（十）其他

如果產品具有《移動醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則》定義的“移動計算終端”，申請人應當考慮該指導原則中適用的要求。

三、參考文獻

[1]GB/T 42062-2022，醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用[S].

[2]國家市場監(jiān)管總局.醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法：國家市場監(jiān)管總局令第47號[Z].

[3]國家藥品監(jiān)督管理局.關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告：國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第121號[Z].

[4]原國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關于發(fā)布醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則的通告: 原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年第187號[Z].

[5]原國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定: 原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號[Z].

附表1

胰島素泵主要風險點

上表所列出的風險點、危害僅為與產品密切相關的部分，并不能代表設備的全部風險。申請人應依據(jù)自身的質量管理體系要求，結合產品特點評估相關風險，并建立起科學全面的風險分析與管理制度，進而避免較大程度的風險及危害的發(fā)生。

附表2

醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

附表3

胰島素泵適用標準情況

下表列出了產品可能適用的常見標準。如有標準修訂或新標準實施，應按照當下現(xiàn)行有效的標準執(zhí)行。