在那具有專業(yè)性及復(fù)雜性特征的醫(yī)療器械臨床試驗領(lǐng)域之中，稽查這項以獨立姿態(tài)呈現(xiàn)的質(zhì)量評估活動，其經(jīng)由一系列嚴(yán)謹(jǐn)且細(xì)致流程所產(chǎn)生的發(fā)現(xiàn)，通常而言往往是能夠比較深刻地去反映在整個臨床試驗執(zhí)行的復(fù)雜且多變的過程里面所存在著的至關(guān)重要的關(guān)鍵問題的。自有著特殊時間節(jié)點意義的2021年起始，筆者本人以深度參與的方式介入到了數(shù)量超過50次的研究中心稽查相關(guān)工作之中，而這諸多豐富的經(jīng)歷，則為以一種獨特視角來對臨床監(jiān)查（Monitoring）這項工作展開審視提供了一種潛在的可能。本文主要的目的在于將那些從親身經(jīng)歷的稽查實踐活動里通過深度分析與提煉所得到的若干思考進(jìn)行分享，其意在能夠為廣大的臨床監(jiān)查員（CRA）伙伴們在實現(xiàn)工作質(zhì)量方面的提升上帶去具備實際參考價值的內(nèi)容。

一、源數(shù)據(jù)確認(rèn)函的精準(zhǔn)定位與執(zhí)行

在稽查的這個環(huán)節(jié)當(dāng)中，有一個極其高頻被發(fā)現(xiàn)的狀況就是，相當(dāng)大比例的研究中心所提供出來的那被稱作原始數(shù)據(jù)確認(rèn)函（Source Data Agreement, SDA）的內(nèi)容，實際上并沒有達(dá)到準(zhǔn)確無誤的程度。諸多的研究中心以及CRA人員，他們或許會這樣認(rèn)為，在SDA里，將文件以盡可能多地去羅列的方式，或許會是一種顯得更“保險”的策略，其原因在于，他們覺得如此這般操作便能夠?qū)笃诘母逻M(jìn)行有效減少。不過呢，這樣的一種做法背后其實是潛藏著風(fēng)險的，比如當(dāng)同一個數(shù)據(jù)點同時在多份不同的文件里均有出現(xiàn)，然而這些文件當(dāng)中對于此數(shù)據(jù)點的記錄卻不一致的情況下，那么就會出現(xiàn)一個關(guān)鍵問題，即究竟應(yīng)該以哪一份文件當(dāng)中所記錄的內(nèi)容作為最終的標(biāo)準(zhǔn)呢，要知道這可是直接與數(shù)據(jù)的完整性以及可靠性密切關(guān)聯(lián)著的呀。

SDA所制定的那份核心目的指向這樣一種情形，即本質(zhì)而言這份文件本應(yīng)作為研究團隊其中涵蓋研究者、研究護士以及CRC等等成員，在試驗啟動之前共同去仔細(xì)梳理訪視流程，對各自的職責(zé)分工予以明確之后所形成的，約定每個關(guān)鍵數(shù)據(jù)點首次被記錄下來的具體所在位置也就是所謂的“源”，并且承諾會依照此種約定去執(zhí)行的書面性質(zhì)約定，而它必須要做到對“源”究竟在哪里進(jìn)行清晰的界定這一點。

CRA所涉關(guān)鍵動作乃是于首次監(jiān)查訪視之際，需以嚴(yán)格按照上述思路為準(zhǔn)則，對SDA內(nèi)容的準(zhǔn)確性予以仔細(xì)核對，而重中之重又在于，要針對文件里所指定的“源”位置是否為該數(shù)據(jù)點首次且直接產(chǎn)生記錄之處展開確認(rèn)，只有經(jīng)此確認(rèn)之后，CRA的監(jiān)查精力才有可能有效地將焦點投放至對于真正的“源”數(shù)據(jù)審閱（亦作Source Data Review, SDR）之上。

實例在進(jìn)行解析之時，所選取的是以生命體征這類在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域較為關(guān)鍵且會常常被重點關(guān)注的數(shù)據(jù)為例，而這些生命體征具體涵蓋像血壓、體溫等不同方面的數(shù)據(jù)信息。正常情形下，對于這些數(shù)據(jù)而言，往往是由專門負(fù)責(zé)研究相關(guān)工作的護士來加以測量操作，并且在完成測量之后會直接將其記錄在特別為記錄生命體征所準(zhǔn)備的記錄表或者是護理記錄單之類專門的載體之中。關(guān)于病歷方面，比如像病程記錄這一類的病歷內(nèi)容里所存在的有關(guān)生命體征的相關(guān)記載信息，大多時候其實是研究者在后續(xù)的工作過程當(dāng)中，依據(jù)前面提到的研究護士所產(chǎn)生的原始記錄，通過謄抄或者總結(jié)這樣的方式而形成的相應(yīng)結(jié)果。所以從根本上來說，真正意義上的所謂 “源”，實際上就是那些由研究護士所產(chǎn)生并且記錄在生命體征記錄表或者護理記錄單當(dāng)中的原始記錄，而并非是病歷之中對于生命體征的轉(zhuǎn)述部分。那么就病歷中關(guān)于生命體征出現(xiàn)的謄抄錯誤這一狀況而言，它在性質(zhì)上與源數(shù)據(jù)自身所出現(xiàn)的錯誤相比，是具有不同之處的，這種謄抄錯誤并不一定就能夠構(gòu)成那種對于試驗數(shù)據(jù)的完整性以及準(zhǔn)確性產(chǎn)生影響的核心關(guān)鍵問題。

關(guān)于審閱范圍應(yīng)當(dāng)如何予以靈活把握這一關(guān)鍵要點，其核心問題聚焦于是否必然要針對所有病歷當(dāng)中出現(xiàn)的那類轉(zhuǎn)述記錄毫無例外地展開SDR工作以及相關(guān)錯誤的細(xì)致更正，然而實際情況卻是答案并非呈現(xiàn)出絕對的態(tài)勢，在此情境之下，CRA必須憑借對各式各樣具體情況所進(jìn)行的全面且深入地考量與權(quán)衡來展開進(jìn)一步審慎判斷。

1.該生命體征數(shù)據(jù)是否涉及更復(fù)雜的記錄鏈或衍生計算？

2.該數(shù)據(jù)點是否關(guān)聯(lián)到重要的不良事件（AE）或終點事件？

當(dāng)綜合考慮上述各類多元因素以實現(xiàn)全面剖析時，對病歷里該特定部分記錄予以SDR以及更正這一舉措所具備的實際價值連同必要性，就需進(jìn)行全方位、系統(tǒng)性的評估；而在此種情形之下，將各類資源集中投放于那些真正意義上可被視為“源”以及關(guān)鍵的數(shù)據(jù)之上，這一行動實則可被看作是邁向提升監(jiān)查效率進(jìn)程里的關(guān)鍵且不可或缺的一步，其不僅契合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量技術(shù)規(guī)范》（NMPA, 2023 ）之中針對監(jiān)查目的所設(shè)定的核心要求，即實現(xiàn)對報告數(shù)據(jù)準(zhǔn)確以及完整且具備可溯源特性（b）的驗證，而且與FDA所秉持的基于風(fēng)險的監(jiān)查（RBM）理念相符，這一理念著重關(guān)注那些對研究結(jié)果能夠產(chǎn)生關(guān)鍵影響的數(shù)據(jù)方面。

二、善用計算機化系統(tǒng)，提升SDV效率與精準(zhǔn)度

在當(dāng)下處于進(jìn)行時的臨床試驗的這個大環(huán)境之下，那電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)也就是常說的EDC以及交互式網(wǎng)絡(luò)響應(yīng)系統(tǒng)也就是所謂的IWRS，以一種相當(dāng)廣泛普遍的應(yīng)用狀態(tài)存在著。而對于這些系統(tǒng)所具備的一系列優(yōu)勢，例如那數(shù)據(jù)實時性以及邏輯核查方面的特點，還有存在的局限之處，像依賴網(wǎng)絡(luò)以及可能出現(xiàn)錄入錯誤等情況，是被大家以一種普遍的狀態(tài)所了解知曉的?？墒?，經(jīng)由稽查這項工作所發(fā)現(xiàn)的情況卻是，在眾多的CRA之中，真正能夠借助這些系統(tǒng)所擁有的功能，進(jìn)而讓工作效率獲得顯著提升的，并不屬于多見的那類情況。

系統(tǒng)功能所具備的潛在價值體現(xiàn)在這樣一個方面，即那具有強大的數(shù)據(jù)查詢以及篩選與導(dǎo)出功能的計算機化系統(tǒng)，它能夠為CRA去實施那有著明確目標(biāo)指向的源數(shù)據(jù)核對（也就是Source Data Verification, SDV）提供十分有力的工具；并且在即便項目明確要求要做到100% SDV 的這種情況下，若能對系統(tǒng)予以合理的利用，則能夠讓流程朝著更優(yōu)化的方向發(fā)展，從而將關(guān)注點集中在相關(guān)的風(fēng)險點之上。

稽查案例所帶來的啟示在于，在某次稽查行動當(dāng)中，某中心的一名受試者被發(fā)現(xiàn)竟然合并使用了方案明確嚴(yán)令禁止使用的藥物，此情形毫無疑問地構(gòu)成了一條重大方案違背（Major Protocol Deviation）；緊接著，稽查員對于CRA的處理過程展開了進(jìn)一步深入了解，具體而言，CRA于現(xiàn)場察覺到該問題之時，便與研究者以及CRC展開溝通，試圖明確究竟是特殊情況所致抑或是系統(tǒng)性忽略引發(fā)此狀況；而當(dāng)初步做出可能是后者原因的判斷之后，稽查員通過借助EDC系統(tǒng)這一途徑，迅速導(dǎo)出了該中心全體受試者的合并用藥記錄清單，并且對同類藥物展開篩選工作；最終所呈現(xiàn)的結(jié)果是，發(fā)現(xiàn)還存在另外2例受試者出現(xiàn)相同問題，此發(fā)現(xiàn)便作為一項重大稽查發(fā)現(xiàn)項而被予以記錄下來。

效率提升所涉及的關(guān)鍵要點在于，令人深感遺憾的情況是，當(dāng)與該CRA展開溝通并從中知悉，在首次察覺到那類禁用藥物問題之后的數(shù)次監(jiān)查進(jìn)程當(dāng)中，這項操作實則并非具備過高難度的EDC數(shù)據(jù)導(dǎo)出核查工作，卻始終未能得以有效施行，而其原因往往被歸結(jié)至“沒有充足時間對全部病例開展SDR”，這就宛如已然發(fā)現(xiàn)了至關(guān)重要的問題線索，然而卻由于未能妥善運用現(xiàn)存工具針對同類風(fēng)險展開高效排查，進(jìn)而造成潛在的、可引發(fā)系統(tǒng)性錯誤的隱患持續(xù)存在，畢竟反復(fù)出現(xiàn)的、性質(zhì)雷同的不依從情形，乃是臨床試驗質(zhì)量方面所絕對忌諱的重大問題。

針對工具應(yīng)用所給出的相關(guān)建議而言，熟練掌握EDC/IWRS等系統(tǒng)那數(shù)據(jù)檢索以及導(dǎo)出功能這一事項，對于CRA來說是極為必要的，此點需要著重予以明確；在現(xiàn)場監(jiān)查過程當(dāng)中或者遠(yuǎn)程數(shù)據(jù)審閱階段，一旦察覺有諸如方案違背、異常值以及關(guān)鍵AE之類的異常數(shù)據(jù)出現(xiàn)的情況下，應(yīng)當(dāng)馬上對這些系統(tǒng)所具備的相關(guān)功能加以利用，而這其中所包含的邏輯關(guān)系需深入考量分析。

1.定位該異常數(shù)據(jù)點。

2.憑借著具有特定篩選功能的篩選器，以一種力求高效的方式，對本中心范圍內(nèi)除當(dāng)前研究對象之外的其他受試者，逐一地去仔細(xì)檢查，查看其是否出現(xiàn)與此次所關(guān)注情況同類或者存在某種關(guān)聯(lián)的異常情形這一重要步驟，進(jìn)而展開后續(xù)深入研究工作，而此步驟的執(zhí)行對于全面了解整體狀況具有不容忽視之意義。

3.根據(jù)篩選結(jié)果，有針對性地擴大SDR/SDV范圍，確認(rèn)問題的普遍性或孤立性。

這種將基于風(fēng)險特點并且能夠熟練運用工具予以落實的方法，實際上可以看作是被《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量技術(shù)規(guī)范》所明確要求的具體方面，即監(jiān)查員所配置的人數(shù)以及對項目開展監(jiān)查的次數(shù)應(yīng)當(dāng)與醫(yī)療器械臨床試驗在復(fù)雜程度等方面實現(xiàn)相匹配，與此同時也體現(xiàn)在監(jiān)查員必須要在具備關(guān)聯(lián)專業(yè)領(lǐng)域背景知識的基礎(chǔ)上，對詳細(xì)的臨床試驗方案及其緊密相關(guān)的眾多文件了如指掌，并且從整體趨勢而言，這樣的方式也與高效監(jiān)查所倡導(dǎo)的理念是相符合的一種體現(xiàn)。

三、識別研究中心特質(zhì)，實施個性化管理

通常由申辦方或CRO項目組所提供的那套包含了諸如知情同意書模板、招募廣告以及量表/問卷等項目層面文件，還有像生命體征記錄表、受試者日記卡這類表格模板，然而在稽查這個環(huán)節(jié)中卻發(fā)現(xiàn)，部分執(zhí)行工作的CRA出現(xiàn)了未充分考慮各研究中心實際條件與操作習(xí)慣的“一刀切”這種現(xiàn)象。

作為申辦者于研究中心這一層面主要進(jìn)行管理與協(xié)調(diào)工作從而定位的CRA角色，需對其負(fù)責(zé)且涵蓋硬件設(shè)施以及電子化程度還有研究者操作偏好、機構(gòu)SOP差異這些獨特之處的研究中心，加以深入認(rèn)識并予以識別，進(jìn)而依據(jù)此類獨特之處，去判定標(biāo)準(zhǔn)化文件是否全然適用抑或是是否需開展必要程度的本地化微調(diào)工作。

實例一所涉及到的關(guān)于遠(yuǎn)程監(jiān)查適應(yīng)性層面而言，在部分處于領(lǐng)先地位、在研究方面表現(xiàn)先進(jìn)的研究中心那里，已達(dá)成一種情況是能夠為CRA開通具備對電子病歷系統(tǒng)（EMR）內(nèi)脫敏數(shù)據(jù)的查閱這樣一種權(quán)限，其目的在于對遠(yuǎn)程監(jiān)查這一行為予以支持，而在此種情形之下，CRA需要展開主動的思考這一點是必須的：

當(dāng)前正在被使用著的那套知情同意書（ICF）模板之中所包含的內(nèi)容，從是否能夠充分向受試者做到告知這樣的角度出發(fā)，對于其脫敏之后的醫(yī)療相關(guān)信息存在著可能會被遠(yuǎn)程進(jìn)行查閱這一點，究竟有沒有進(jìn)行充分告知呢？還有，在這樣一種全新模式的狀況之下，關(guān)于隱私保護相關(guān)方面的說明，這套模板內(nèi)容是不是予以涵蓋了呢？進(jìn)一步而言，是不是必須要在該ICF里面去增添與之相對應(yīng)的條款呢？

公司所制定的層面性標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）以及具有項目特定指向性質(zhì)的監(jiān)查計劃/指南之中，究竟有沒有針對遠(yuǎn)程監(jiān)查這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，給予具體的操作性規(guī)范、細(xì)致的數(shù)據(jù)安全要求以及應(yīng)留意的各類注意事項，而這一點對于CRA來說，必須要以確保自身遠(yuǎn)程監(jiān)查行為能夠有可遵循之章法且合規(guī)，并且還能夠切實保護受試者隱私及數(shù)據(jù)安全為準(zhǔn)則，因為此方面內(nèi)容直接關(guān)聯(lián)到《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量技術(shù)規(guī)范》里監(jiān)查目的之中的第一條，即對受試者的權(quán)利、安全以及健康的保護（a），同時也關(guān)聯(lián)到確保數(shù)據(jù)具備可溯源性這一要點（b）。

實例二所涉及的流程差異以及文件記錄方面，存在這樣一種情形，即某研究中心慣常采用的做法為，在受試者簽署那作為知情同意關(guān)鍵憑證的知情同意書（ICF）的當(dāng)天，便著手去完成方案所明確要求的篩選期量表評估工作，這些量表涵蓋了諸如某些用以評估心理狀態(tài)的心理量表或者反映生活質(zhì)量情況的生活質(zhì)量問卷等，然而項目組所提供的標(biāo)準(zhǔn)化量表設(shè)計呢，通常情況下僅是要求填寫完成日期這一項內(nèi)容，那么在此種狀況之下，僅僅憑借這么一個完成日期，從證明操作合規(guī)性的角度而言，究竟是否足以充分去證明這些量表的實際操作確實是在受試者已然處于充分知情同意的狀態(tài)之后才得以進(jìn)行的呢，與此同時，是不是需要考慮在該中心所使用的量表之上增加去記錄簽署ICF的具體時間這樣的操作，或者換個角度說，要求研究者在記錄量表完成時間的時候做到更為精確一些，例如精確到分鐘這個層面呢，又或者從監(jiān)查工作的角度出發(fā)，是不是需要在監(jiān)查過程當(dāng)中通過源數(shù)據(jù)里不同的記錄，額外去仔細(xì)核對ICF簽署時間與量表開始時間兩者之間的邏輯關(guān)系呢。

核心思路是，在以項目組統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)與 GCP 原則予以遵循的這個既定的基礎(chǔ)條件之下，CRA 的監(jiān)查策略以及文件管理的相關(guān)要求，它們應(yīng)當(dāng)要展現(xiàn)出足夠程度的靈活性，進(jìn)而達(dá)成“因地制宜”還有“量體裁衣”這般的狀況；而其中監(jiān)查員所需要做到的是，要憑借自身的主動意識去識別那些所存在的差異點，將這些差異點對于受試者權(quán)益保護、數(shù)據(jù)質(zhì)量以及合規(guī)性等方面所具備的潛在影響進(jìn)行評估，并且還得與項目組以及研究者展開溝通交流，從而確定出最適宜于該中心的解決方案，像對模板做微調(diào)或者是增加記錄方面的要求以及強化特定環(huán)節(jié)的監(jiān)查這類；如此種種情形，不但體現(xiàn)出監(jiān)查員需滿足“熟悉相關(guān)法律法規(guī)，具備相關(guān)專業(yè)背景知識……能夠有效履行監(jiān)查職責(zé)”這樣的要求，而且同時也和監(jiān)查內(nèi)容里確保文件完整性和邏輯性的相關(guān)要求相互契合。